|
请下载论文模板！
文章编号：1005-0108（2013）00-000-00
具有手性吡咯烷侧环的噁唑烷酮类化合物的
合成及抗菌活性研究
殷 霞1，肖国强1，侯怀信2，鄢 明1
(1.中山大学药学院，广东 广州 510006；2. 珠海亿邦制药有限公司，广东 珠海 519040)
摘 要：目的 设计合成具有手性吡咯烷侧环的噁唑烷酮类化合物，并考察其体外抗菌活性。方法 以手性脯氨酸和3,4-二氟硝基苯为原料，通过多步反应合成目标化合物；采用微量液体稀释法检测目标化合物的抗菌活性。结果与结论 合成了 8 个新化合物，其结构经 1H-NMR、MS 谱确证。体外活性试验表明：由（R）-脯氨酸衍生的化合物7b 对革兰阳性菌[金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）具有良好的抑制活性，对革兰阴性菌具有较弱的抑制活性。由（S）-脯氨酸衍生的化合物 7a 的抗菌活性明显低于 7b。研究结果表明，吡咯烷侧环的手性因素对抗菌活性具有显著影响。
关键词：噁唑烷酮；手性侧环；化学合成；利奈唑胺；抗菌活性
中图分类号:R914.5 文献标志码:A
噁唑烷酮类抗菌药是继磺胺和喹诺酮之后发展的又一类全合成抗菌药物[1]。此类药物具有新颖的化学结构、独特的作用机制和良好的抗革兰阳性菌活性，与现有的各种抗菌药物不产生交叉耐药性。利奈唑胺（linezolid）是第一个上市的噁唑烷酮类抗菌药物[2]，对革兰阳性菌具有广谱抑制活性，是目前临床治疗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染的有效药物。然而，利奈唑胺对革兰阴性菌的抑制活性不佳，并且对骨髓具有一定的毒副作用，为了克服这些缺点，发展新结构的噁唑烷酮类抗菌药物具有十分重要的理论研究和实际应用价值[3]。 本文作者设计合成了一系列具有手性吡咯烷侧环的噁唑烷酮类化合物，对比考察了吡咯烷侧环的手性因素对化合物抗菌活性的影响，以期发展活性更好、毒副作用更低的新结构噁唑烷酮类抗菌药物。
1 目标化合物的设计及合成路线
目前，对利奈唑胺的结构修饰研究发现，吗啉环（C环）的结构对化合物的抗菌活性、药动学性质具有重要影响。虽然至今已经合成和评价了大量具有不同 C 环结构的衍生物[4-5]，但是引入手性 C 环并考察手性因素对抗菌活性影响的有关研究未见报道。本文作者认为 C 环上的手性结构会显著影响药物与细菌核糖体 50S 亚基的结合，从而改变化合物的抗菌活性和抗菌谱，故以利奈唑胺结构为母核，保留噁唑烷酮母核（A环）和 3 位氟代苯环（B环），以手性吡咯烷环替代吗啉环（C环），设计合成了8个目标化合物 3a、3b，4a、4b，6a、6b 和 7a、7b（为 4 对异构体）。
在参考相关文献合成方法的基础上[6-9]，设计了较为适合的合成路线：目标化合物 3a、4a、6a 和 7a 的合成是以 3,4-二氟硝基苯和（S）-脯氨酸甲酯为原料，发生亲核芳基取代反应得到中间体 1a；1a 经过 Pd/C催化氢化和苄氧羰酰基（CBz）保护氨基得到中间体 2a；2a 先经二异丙基胺基锂（LDA
|