研究论文

• 异噻唑(啉)酮取代的间苯二甲酸衍生物的设计、合成及其抑制β-分泌酶活性

  高善云;吴杰;顾为;程肖蕊;林汉森;周文霞;聂爱华;

  目的发现新结构的β-分泌酶抑制剂。方法基于β-分泌酶抑制剂的构效关系,设计合成了含羟乙胺结构片段的间位1,1-二氧代-2,3-(2H)-异噻唑酮和1,1-二氧代-异噻唑啉酮取代的间苯二甲酸衍生物;利用时间分辨荧光法(TRF)和中国仓鼠卵巢细胞(CHO,APP/BACE1基因)模型分别评价这些化合物体外抑制β-分泌酶和Aβ40的活性。结果合成了16个新目标化合物,利用MS和1H-NMR对化合物的结构进行了确证,利用HPLC对化合物的纯度进行了测定,利用旋光仪测定了化合物的比旋光度。活性数据显示,化合物2d、2e、2f、2g、2h和3d、3h抑制β-分泌酶活性的IC50值在10 nmol.L-1以下,化合物2c和3c、3g抑制β-分泌酶活性的IC50值在25 nmol.L-1以下;化合物2c、2d和2h在浓度为0.01μmol.L-1时,对双转APP/BACE1基因CHO细胞Aβ40产生的抑制率分别为58.3%、43.7%和42.1%。结论发现了新的β-分泌酶抑制剂,分析了其初步的构效关系,为进一步的结构优化以及发现活性更好的化合物提供了指导。

  2012年04期 v.22;No.108 257-267页 [查看摘要][在线阅读][下载 714K]
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• 新型6-芳基茚并异喹啉酮衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

  王天麟;向华;徐晓莉;肖红;尤启冬;

  目的合成一系列新型结构6-芳基茚并异喹啉酮衍生物,并考察目标化合物对DNA拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)的抑制活性及其体外抗肿瘤活性。方法以茚和间氯苯甲酸为原料,分别合成高酞酸和4-甲氧基高酞酸;高酞酸通过脱水反应、与亚胺加成反应制得中间体6-芳基茚并异喹啉酮;该中间体与各种氨基取代的氯代物反应得到目标化合物。采用TopoGEN公司的Topoisomerase Ⅰ drug screning kit来测试目标化合物对TopoⅠ的抑制活性;选取人乳腺癌细胞(MCF-7)、非小细胞肺癌细胞(NIH-H460)和人神经胶质瘤细胞(U251)对目标化合物进行体外抗肿瘤活性筛选。结果与结论共合成了17个未见文献报道的新化合物,其结构均经MS(EI)、1H-NMR确证。体外活性筛选结果表明:目标化合物对TopoⅠ表现出良好的抑制作用,且对3种肿瘤细胞表现出较好的抗增殖活性。

  2012年04期 v.22;No.108 268-275页 [查看摘要][在线阅读][下载 439K]
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• 脱氧安息香与二氢异黄酮类化合物的合成及其对血管内皮细胞(VEC)损伤保护作用的初步活性研究

  刘菊娜;班树荣;赵承孝;方莲花;李青山;

  目的设计合成系列新型脱氧安息香类和二氢异黄酮类化合物并初步测定其保护血管内皮细胞(VEC)活性。方法以间二甲苯为原料,经硝化、还原、水解、Hoeush-Houben缩合反应得到中间体脱氧安息香类化合物,该中间体经甲基保护,与多聚甲醛反应得到甲基保护的二氢异黄酮类化合物,再脱去甲基得到羟基二氢异黄酮类化合物。采用MTT法对目标化合物进行过氧化氢损伤VEC保护活性测定。结果与结论合成了12个新脱氧安息香类和12个新二氢异黄酮类化合物,目标化合物的结构经质谱、核磁共振氢谱确认。化合物3f、4c、4f、5c、5e对VEC有较好的保护作用。

  2012年04期 v.22;No.108 276-281页 [查看摘要][在线阅读][下载 206K]
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• 盐酸川丁特罗的合成工艺研究

  刘丹;潘莉;李晓强;金盛飞;程卯生;

  目的合成抗哮喘药盐酸川丁特罗。方法以2-三氟甲基苯胺为起始原料,经碘代、酰化、取代、Stephen还原、水解、氯代、Wittig反应、环氧化、胺化和成盐10步反应制得盐酸川丁特罗。结果与结论目标化合物的总收率为5.71%,其结构经质谱、1H-NMR谱确证。改进后的合成工艺缩短了步骤、简化了操作、降低了合成成本,适合工业化生产。

  2012年04期 v.22;No.108 282-285页 [查看摘要][在线阅读][下载 193K]
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• 依诺格雷的合成工艺研究

  袁秋慧;唐启东;柴雨柱;朱五福;果秋婷;宫平;

  目的研究依诺格雷的合成工艺。方法以3,4-二氟苯胺为起始原料,经取代、环合、氧化、成酯、环合、脱保护、取代等8步反应制得关键中间体3-(4-氨基苯基)-6-氟-7-甲氨基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(13);以2-氯噻吩为原料,经取代和两步氨解制得中间体5-氯噻吩-2-磺酰胺基甲酸乙酯(4);中间体13与中间体4经氨解反应制得目标化合物。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、13C-NMR、MS等确证。总收率达19.6%(以3,4-二氟苯胺计)。与文献报道的工艺比较,该路线操作简便、条件温和、反应时间缩短,有利于工业化生产。

  2012年04期 v.22;No.108 286-289页 [查看摘要][在线阅读][下载 198K]
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• 坎地沙坦酯的合成工艺改进

  施秀芳;李琳;王米香;由丹;孟占朝;张振中;

  目的研究坎地沙坦酯的合成新方法,并对其工艺路线进行优化。方法以3-硝基邻苯二甲酸为原料,经过酯化、氯化、Curtius重排、脱Boc保护、还原、环合、水解、酯化、烃化、脱保护10步反应得到坎地沙坦酯。结果与结论该路线反应条件温和,原料廉价易得,同时避免了剧毒化合物烷基锡的使用,成本较低,总收率12.3%,适合工业化生产。

  2012年04期 v.22;No.108 290-293页 [查看摘要][在线阅读][下载 226K]
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• 拉尼那米韦辛酯的合成工艺研究(英文)

  冯恩光;赵飞;王晋方;李建;柳红;

  目的研究抗流感药物拉尼那米韦辛酯的合成工艺。方法以N-乙酰神经氨酸作为起始原料,经过酯化、酰化、成环、脱保护、保护、叠氮化、甲基化及水解等13步反应制备拉尼那米韦辛酯。结果与结论经过对合成工艺的改进得到了目标产物,其结构经1H-NMR、13C-NMR、LC-MS和HR-MS予以确证,总收率为16%。

  2012年04期 v.22;No.108 294-301页 [查看摘要][在线阅读][下载 364K]
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• 厄洛替尼合成工艺改进

  张秀娟;宋健;

  目的改进和优化厄洛替尼的合成工艺,以便于工业化生产。方法以3,4-二羟基苯甲醛为原料,依次通过醛基还原缩合、侧链烷氧基化、硝化、硝基还原和关环等反应步骤合成目标化合物。结果与结论目标产物总收率约为48.5%,其结构经核磁共振氢谱、质谱、元素分析确证。该路线操作简便,条件温和,有利于工业化生产。

  2012年04期 v.22;No.108 302-304+333页 [查看摘要][在线阅读][下载 159K]
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• 黑老虎根化学成分的研究(Ⅱ)

  王楠;李占林;刘晓秋;华会明;

  目的研究黑老虎(Kadsura coccinea)的化学成分。方法采用硅胶柱色谱、凝胶柱色谱、反相ODS柱色谱进行分离,根据理化性质和波谱数据鉴定化合物的结构。结果从黑老虎根中分离得到14个化合物,分别鉴定为isovaleroyl-binankadsurin A(1)、kadsuralignan J(2)、acetyl-binankadsurin A(3)、五味子甲素(4)、去氢二异丁香酚(5)、内消旋二氢愈创木脂酸(6)、豆甾-4-烯-3-酮(7)、没食子酸(8)、水杨酸(9)、2-甲氧基苯甲酸(10)、邻苯二甲酸二丁酯(11)、5-羟甲基糠醛(12)、天师酸(13)、α-棕榈酸甘油酯(14)。结论化合物5、7～11、13、14为首次从该属植物中分离得到,化合物1和6为首次从该植物中分离得到。

  2012年04期 v.22;No.108 305-309页 [查看摘要][在线阅读][下载 244K]
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综述

• 结构优化的焓与熵

  郭宗儒;

  多参数的先导物优化可归纳为两部分:从微观结构上提高化合物的活性强度和选择性,从宏观性质上优化其物化性质、吸收和药代以及安全性质等,这些集中反映于药理活性和成药性中。内涵于化学结构中的这两部分是相互关联的,例如对靶标的高活性和高选择性的药物可容许物化、代谢和安全性质有更宽泛的表现。药物对靶标的亲和力(如平衡状态下的离解常数Ki)与体外活性(如EC50或IC50)是密切相关的,因而在初期优化中成为衡量化合物质量的主要指标。配体与靶标的亲和力或离解常数可转换为结合自由能,进而可用热力学实验方法将结合能"化解"成焓和熵的贡献,这样,在结构优化过程中,测定化合物自由能、焓和熵变,可从原子和基团的性质、取向、位置和距离的变化等更加微观的层面上,理解对活性的影响和量变的规律。配体的这些热力学特征与配体-蛋白复合物的结构生物学特征相结合,可深入揭示配体-受体的结合本质和呈现活性的内涵,从焓-熵的量变中把握结构变换对活性的影响,这是解析药物的作用机制和指导分子设计的有用方法,本文将以实例讨论热力学在结构优化中的应用。

  2012年04期 v.22;No.108 310-322页 [查看摘要][在线阅读][下载 1372K]
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• 高喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的研究进展

  邹磊;郭巍;缪震元;张万年;田泾;

  高喜树碱是新一代喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,它与喜树碱的主要区别是将喜树碱E环的α-羟基-δ-内酯环变为β-羟基-ε-内酯环。高喜树碱的结构修饰与喜树碱类似,主要集中在高喜树碱的7、9、10及20位,从中发现获得了多个高活性化合物,其中化合物BN80915和BN80927分别进入Ⅱ期和Ⅰ期临床研究用于治疗非小细胞肺癌和晚期实体瘤。本文对高喜树碱的研究进展做一综述。

  2012年04期 v.22;No.108 323-329页 [查看摘要][在线阅读][下载 341K]
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合成路线图解

• 依诺格雷合成路线图解

  朱五福;王海燕;祝妍;谭黎;宫平;

  <正>依诺格雷(elinogrel,1)中文化学名称为:N-(5-氯噻吩-1-磺酰基)-N'-{4-[6-氟-7-甲胺基-2,4-二氧代-1,4-二氢-3(2H)-喹唑啉基]苯基}脲,英文化学名称为:N-((5-chlorothiophen-2-yl)sulfo-nyl)-N'-(4-(6-fluoro-7-methylamino-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl)phenyl)urea,是美国生物技术公司—Portola研发的竞争性和可逆

  2012年04期 v.22;No.108 330-333页 [查看摘要][在线阅读][下载 145K]
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• 阿戈美拉汀合成路线图解

  王轩;马红敏;周宜遂;

  <正>阿戈美拉汀(agomelatine,1),中文化学名为N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺,英文化学名为N-[2-(7-methoxynaphth-1-yl)ethyl]aceta-mide,商品名为Valdoxan/Thymanax。法国Servier公司开发研制的阿戈美拉汀为褪黑素的生物(电子)等排体类似物,其以萘核取代了吲哚环,使其较褪黑素更具代谢稳定性。阿戈美拉汀

  2012年04期 v.22;No.108 334-336+340页 [查看摘要][在线阅读][下载 415K]
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新药信息

• 他氟前列素

  于慧;胡春;

  <正>2012年2月10日,FDA批准由Merck公司开发的他氟前列素(tafluprost)滴眼液(商品名为Zioptan)在美国上市。该药用于降低开角型青光眼或眼高压患者升高的眼内压[1]。他氟前列素的中文化学名称:1-(5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯基]-3,5-二羟基环戊基}-5-庚烯酸异丙酯;英文化学名称:1-meth-

  2012年04期 v.22;No.108 337页 [查看摘要][在线阅读][下载 142K]
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• 芦西纳坦

  宋帅;赵冬梅;

  <正>芦西纳坦是由美国Discovery Laboratories公司开发的一种肺部表面活性剂(一种覆盖于健康肺泡上的活性物质,对正常呼吸的维护至关重要)的替代物。于2012年3月6日获美国FDA批准上市,商品名为Surfaxin。该药为气管内悬

  2012年04期 v.22;No.108 338页 [查看摘要][在线阅读][下载 78K]
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• Peginesatide

  曹亮;董金华;

  <正>Peginesatide是Affymax公司与武田制药公司共同研发的一种以肽类为基础的促红细胞生成刺激剂,用于治疗因慢性肾病透析所造成的成年患者贫血。peginesatide于2012年3月27日获得美国FDA批准上市,是本世纪以来用于治疗贫血的首个新药。该药为注射剂,每月注

  2012年04期 v.22;No.108 339-340页 [查看摘要][在线阅读][下载 248K]
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