中国药物化学杂志

The Editorial Department of Chinese Journal of Medicinal Chemistry

 

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专家述评

  • 抗肿瘤药venetoclax的研发和启示

    郭宗儒;

    抑制蛋白-蛋白相互作用(PPI)的小分子药物向来是新药研发的难题,雅培公司创制的venetoclax是第一个真正意义上的PPI抑制剂。该药研发20年,历尽曲折与风险。本文从药物化学的视角简要介绍其研发过程。Venetoclax的研制涉及多种技术方法,包括用核磁共振(SAR by NMR),基于片段的药物发现(FBDD),X-射线晶体学指导基于蛋白结构的分子设计以及集中库的设计等。研发中两次更改靶标,由单一的靶标Bcl-x L蛋白改换成双靶标Bcl-x L/Bcl-2,最后聚焦为Bcl-2蛋白,彰显出研发的巨大风险性,见证了确证靶标的可药性(druggability)贯穿于从先导物到临床试验的全过程。作为口服治疗慢性淋巴白血病的药物,Venetoclax的创新性还表现出化学结构突破了"类药5规则"的限制,分子量为882的化合物足以屏蔽掉两个蛋白的结合热域(hot spots)也体现了构建化学结构的成功。

    2017年03期 v.27;No.137 169-176页 [查看摘要][在线阅读][下载 517K]
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研究论文

  • 新型环丙烷类B-Raf激酶抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究

    常先磊;王保国;秦婷婷;宋平;杨洋;梁欢;卢遥;赵研瑾;李庶心;

    目的设计合成一系列环丙烷类B-Raf激酶抑制剂并测定其对人肝癌Hep G2细胞增殖的影响。方法以索拉非尼(sorafenib)为先导化合物,通过结构优化设计新型环丙烷类B-Raf激酶抑制剂,并以对羟基苯甲醛为起始原料经过苄基保护、缩合、酯化、环丙化、水解、酰胺化、脱苄、亲核取代等反应合成目标化合物。以索拉非尼为阳性对照物,采用MTT法测定目标化合物对人肝癌HepG2细胞增殖的影响。结果与结论合成了16个未见文献报道的新化合物,其结构经核磁共振氢谱鉴定。初步的体外活性评价结果表明,其中9个化合物表现出良好的肿瘤细胞抑制活性,优于阳性对照药索拉非尼,具有进一步研究的价值。

    2017年03期 v.27;No.137 177-185页 [查看摘要][在线阅读][下载 293K]
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  • 新型ALK和c-Met激酶抑制剂的合成及抗肿瘤活性

    江红叶;王小龙;薛鑫;于海涛;

    目的设计合成一系列新型ALK和c-Met激酶抑制剂,并测定其抗肿瘤细胞增殖活性。方法以上市的ALK和c-Met激酶抑制剂克里唑替尼(crizotinib)为先导化合物,设计并合成了含1,2,3-三氮唑的吡嗪类化合物。采用Alarm Blue方法测试了目标化合物对人神经母细胞瘤细胞株(SH-SY5Y)以及人胃癌细胞(SNU-5)的抗增殖活性。结果与结论合成了8个未见文献报道的新化合物,其结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR、MS谱确证。初步体外活性评价结果表明,目标化合物对人神经母细胞瘤、人胃癌细胞均具有抑制活性,其中化合物7a对SH-SY5Y抑制活性最高,与阳性对照药克里唑替尼相当;化合物7a~7e对SNU-5的抑制活性略低于阳性对照药,但其IC_(50)值比较理想,此系列化合物可能具有潜在的抗肿瘤活性。

    2017年03期 v.27;No.137 186-193页 [查看摘要][在线阅读][下载 781K]
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  • 新型二苯甲酮哌嗪类化合物的合成及对H_2O_2损伤的EA.hy 926细胞的保护作用

    孔德朋;冯秀娥;班树荣;李青山;

    目的合成系列新型氟代/溴代甲氧基二苯甲酮哌嗪类化合物,测定其对H_2O_2损伤的EA.hy 926细胞的保护作用,并初步探讨其构效关系。方法以2-甲基-5-氟苯甲酰氯或2-甲基-5-溴苯甲酸为起始原料,经过傅克酰化、自由基取代以及亲核取代等关键反应合成目标化合物。采用MTT法考察了目标化合物对H_2O_2损伤的EA.hy 926细胞的保护活性。结果与结论合成了12个未见文献报道的新化合物;目标化合物的结构经MS、~1H-NMR谱确证。体外活性筛选结果表明,溴原子取代的目标化合物11a、11b、11d~11f均具有较高的细胞保护活性,且优于阳性对照药槲皮素,其EC50值为4.0~7.4μmol·L~(-1)。

    2017年03期 v.27;No.137 194-199页 [查看摘要][在线阅读][下载 245K]
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  • Aβ显像剂~(18)F-AV45的合成研究

    刘楠;万强;

    目的制备Aβ正电子显像剂~(18)F-AV45前体AV105,并利用国产氟多功能模块合成~(18)F-AV45。方法以4-氨基苯乙烯为起始原料,经Boc保护、甲基化、Heck反应、羟基保护合成AV105;AV105于130℃条件下进行亲核氟代反应,经盐酸水解、碱中和得到~(18)F-AV45,并对前体用量、盐酸浓度进行了筛选。标记前体AV105及各步合成中间体的结构均经核磁共振谱和质谱确证。结果成功合成显影剂18F-AV45,标记率为(20.3±2.2)%(n=5,未经衰减校正),HPLC检测其放化纯度(RCP)大于98%。结论初步探讨了~(18)F-AV45前体的合成与标记过程,并对反应条件进行了优化,该方法提供的显像剂可满足临床研究的要求。

    2017年03期 v.27;No.137 200-204+224页 [查看摘要][在线阅读][下载 540K]
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  • 地依麦迪的合成工艺研究

    沈创;汪海波;张伟;赵传猛;张福利;

    目的改进抗结核药地依麦迪的合成工艺。方法 2-甲基烯丙醇经Sharpless环氧化后与对硝基苯磺酰氯反应得到中间体(R)-2-甲基环氧丙醇-4-硝基苯甲磺酸酯;N-Boc-4-羟基哌啶与对三氟甲氧基苯酚经Mitsunobu反应、脱保护、Buchwald-Hartwig反应、脱苄基得到中间体4-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)哌啶基]苯酚,这两个中间体经亲核取代反应得到(R)-1-[4-(2,3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶,该化合物与2-溴-4-硝基咪唑经亲核取代、环合得到终产物地依麦迪。结果与结论工艺优化后,以2-甲基烯丙醇计,总收率为27.6%(优化前为17.8%),以N-Boc-4-羟基哌啶计,总收率为33.4%(优化前为11.0%),产物的HPLC化学纯度为100%,ee值也达到了100%,新工艺路线操作简单,适合工业化生产。

    2017年03期 v.27;No.137 205-209页 [查看摘要][在线阅读][下载 204K]
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  • 枸橼酸托法替尼的合成工艺改进

    何峰;虞成功;曲颖;王雪;吴敬德;

    目的改进Janus激酶抑制剂枸橼酸托法替尼的合成工艺。方法以3-氨基-4-甲基吡啶为原料,经与碳酸二甲酯反应、LiAlH_4还原、与溴苄反应、NaBH_4还原再成盐酸盐,最后用L-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)拆分得到(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐(1);以4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶为原料,先经Ts保护,再与中间体1经亲核取代、脱Ts保护、脱苄基保护,最后与氰基乙酸缩合再与枸橼酸成盐制得枸橼酸托法替尼。结果与结论该工艺路线实现了无氢气参与的枸橼酸托法替尼的合成,优化后的工艺路线更易于大量制备,总收率为16.9%(以3-氨基-4-甲基吡啶计)。

    2017年03期 v.27;No.137 210-214页 [查看摘要][在线阅读][下载 225K]
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  • 他达拉非杂质的合成

    伍普华;廖麟;谢义鹏;

    目的为了加强对他达拉非原料药及其中间体的质量控制,合成4个新型他达拉非的杂质。方法以(1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐为起始原料,经水解、Boc酸酐保护、苄酯保护反应,再经酸催化脱除保护基和异构化制得关键中间体6a、6b,该中间体分别经酰化、氢化脱苄反应合成杂质Ⅰ_1、Ⅰ_2;Ⅰ_1、Ⅰ_2经亲核取代反应制得杂质Ⅱ_1、Ⅱ_2。结果与结论合成的4种杂质及其中间体的结构经NMR、MS谱确证,4种杂质的纯度达到96%以上,可作为他达拉非质量控制的杂质对照品。

    2017年03期 v.27;No.137 215-220页 [查看摘要][在线阅读][下载 297K]
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  • 磷酸特地唑胺有关物质的合成

    邹磊;曾煌;张子学;潘登;黄雷;

    目的合成抗菌药磷酸特地唑胺的3个有关物质。方法在参考磷酸特地唑胺相关合成方法的基础上,以磷酸特地唑胺或其中间体N-苄氧羰基-3-氟-4-[2-(2-甲基四氮唑-5-基)吡啶-5-基]苯胺为原料,经多步反应分别制得磷酸特地唑胺的3种有关物质:(5S)-3-[3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基]-5-[(磷酰氧基)甲基]-2-口恶唑烷酮、3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-吡啶基]苯胺}-2-羟丙基磷酸酯、(R)-5-氯代甲基-3-[3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基]口恶唑烷-2-酮。结果与结论 3种有关物质的结构经MS、~1H-NMR谱确证,有关物质的合成为磷酸特地唑胺原料药的质量研究提供了杂质对照品。

    2017年03期 v.27;No.137 221-224页 [查看摘要][在线阅读][下载 206K]
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  • 接骨木果实化学成分的分离与结构鉴定

    唐振球;王新国;杨炳友;王知斌;陈亚军;王秋红;匡海学;

    目的分离和鉴定接骨木(Sambucus williamsii Hance)果实正丁醇部位的化学成分。方法采用硅胶、ODS柱色谱和制备型HPLC进行分离,通过波谱分析鉴定化合物的结构。结果从接骨木果实的正丁醇提取部位中分离并鉴定了10个单体化合物,分别为川芎哚(1)、3-羧基川芎哚(2)、1,2,3,4-四氢-1-甲基-β-咔啉-3-羧酸(3)、红景天苷(4)、4-羟基苄基-β-D-葡萄糖苷(5)、4-羟基-1-(2-羟乙基)-苯基-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(6)、松柏苷(7)、香草酸-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(8)、芦丁(9)、异鼠李素-3-O-β-D-芸香糖苷(10)。结论化合物1、2、4~6为首次从接骨木属植物中分离得到,化合物3为首次从本植物中分离得到。

    2017年03期 v.27;No.137 225-229页 [查看摘要][在线阅读][下载 187K]
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  • 《中国药物化学杂志》获中国科协精品科技期刊工程TOP50项目资助

    <正>2015年5月18日,中国科协精品期刊工程第四期项目评审会在北京铁道大厦召开,经过初选后进入答辩、评审阶段的科技期刊共有300多种,最终《中国药物化学杂志》成功获得中国科协精品科技期刊TOP 50项目资助(总排名第38位,药学类期刊排名第3位),项目资助周期为3年。《中国药物化学杂志》计划通过评选优秀论文、奖励优秀审稿专家和作者,吸收优质稿源,以及加强审稿和选题组稿等,

    2017年03期 v.27;No.137 220页 [查看摘要][在线阅读][下载 63K]
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综述

  • p21活化激酶抑制剂的研究进展

    张楚翘;闫子正;王健;程卯生;赵冬梅;

    p21活化激酶(PAKs)是肿瘤细胞内信号网络的关键调节因子之一,其可以通过众多的下游结合蛋白,对肿瘤细胞的生存、伪足形成、细胞周期、细胞侵袭和迁移等众多生物学功能发挥调节作用,因此,目前已成为肿瘤治疗的新靶点。本文对近年来PAKs及其抑制剂研究的最新进展进行综述,以期为新型抗肿瘤药物的研发提供参考依据。

    2017年03期 v.27;No.137 230-237+258页 [查看摘要][在线阅读][下载 561K]
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  • PD-1/PD-L1信号通路抗肿瘤抑制剂的研究进展

    李圣男;周子筠;姜珊;陈烨;

    程序性细胞死亡受体1(programmed death 1,PD-1)及其配体(programmed death ligand 1,PD-L1)通路在许多实体瘤中过度激活,有助于肿瘤细胞免疫逃逸,所以阻断PD-1和PD-L1信号通路是恢复肿瘤特异性T细胞免疫能力从而治疗肿瘤的一个有效策略。目前,已有抗PD-1/PD-L1信号通路单克隆抗体药物上市,用于非小细胞肺癌、膀胱癌、三阴性乳腺癌及黑色素瘤等实体瘤的治疗。除了抗体药物外,靶向PD-1/PD-L1信号通路的肽类以及小分子抗癌药物也已成为研究热点。本文对近年来PD-1/PD-L1信号通路抑制剂在肿瘤治疗中的研究现状及进展进行总结。

    2017年03期 v.27;No.137 238-244页 [查看摘要][在线阅读][下载 503K]
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  • 流感病毒神经氨酸酶抑制剂的研究进展

    王矿磊;杨飞;王博宇;田永寿;

    流行性感冒是一种由流感病毒引起的高致病率和高致死率的传播性疾病,神经氨酸酶在流感病毒的子病毒的释放和传播过程中起着不可或缺的重要作用,加上其相对保守的分子结构,使其成为一个理想的抗流感病毒的药物靶点。随着研究的深入,发现了神经氨酸酶的新活性位点和新结构类型的抑制剂,本文简要综述近几年来神经氨酸酶抑制剂的发展状况。

    2017年03期 v.27;No.137 245-255页 [查看摘要][在线阅读][下载 575K]
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  • 《中国药物化学杂志》被评为2016中国高校优秀科技期刊

    <正>2016年11月23日,由中国高校科技期刊研究会举办的"2016年度高校杰出·百佳·优秀科技期刊"评比工作发布遴选结果,《中国药物化学杂志》被评为2016中国高校优秀科技期刊。此次共评选出杰出科技期刊20种、百佳科技期刊104种、优秀科技期刊254种、编辑出版质量优秀科技期刊69种。

    2017年03期 v.27;No.137 255页 [查看摘要][在线阅读][下载 54K]
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合成路线图解

  • 布瓦西坦合成路线图解

    刘九知;沈思思;陶芳;

    <正>布瓦西坦(brivaracetam,1)化学名称为(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基]丁酰胺,CAS登记号为357336-20-0,是由比利时优时比(UCB)公司开发的第三代抗癫痫药物,是左乙拉西坦(levetiracetam)的结构衍生物。2016年布瓦西坦获得欧盟批准用于治疗罕见原发性肌阵挛癫痫发作,同年,美国FDA批准布瓦西坦(商品名

    2017年03期 v.27;No.137 256-258页 [查看摘要][在线阅读][下载 256K]
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新药信息

  • Olaratumab(Lartruvo)

    张林魁;程卯生;

    <正>Olaratumab是FDA批准的治疗软组织肉瘤(STS)的首个单克隆抗体药物,也是40多年来自阿霉素(doxorubicin)之后获FDA批准的首个用于治疗软组织肉瘤的新药,该药由美国礼来公司(Eli Lilly and Company)开发,2016年10月19日获得FDA批准上市,商品名为

    2017年03期 v.27;No.137 259页 [查看摘要][在线阅读][下载 44K]
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  • Nusinersen(Spinraza)

    张立志;张美慧;

    <正>2016年12月23日美国食品药品监督管理局(FDA)批准Nusinersen上市,其商品名为Spinraza。该药用于治疗儿童和成人患者的脊髓性肌肉萎缩症(spinal muscular atrophy,SMA)[1]。该药最初由Ionis Pharmaceuticals研发,后来授权给百健(Biogen Idec)公司。

    2017年03期 v.27;No.137 260页 [查看摘要][在线阅读][下载 175K]
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