中国药物化学杂志

The Editorial Department of Chinese Journal of Medicinal Chemistry

 

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研究论文

  • 含苯并1,1-二氧代噻嗪结构的芳氨基嘧啶类ALK抑制剂的合成及抗肿瘤活性

    郭继红;邢凌云;赵天铭;郭明;翟鑫;

    目的设计并合成结构新颖的含苯并1,1-二氧代噻嗪结构的芳氨基嘧啶类ALK抑制剂。方法基于色瑞替尼与ALK蛋白的共晶模型及其构效关系,设计了含苯并1,1-二氧代噻嗪结构的芳氨基嘧啶类新化合物;以2-氟硝基苯为原料,经取代、氯代、氧化、还原、环合、N-烃化反应得到关键中间体4-(2-氨基-5-氯嘧啶-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4-b]1,1-二氧代噻嗪,该中间体与取代芳胺进行氨解反应得目标化合物Ⅰ_1~Ⅰ_(11);化合物Ⅰ_(11)与环胺进行Mannich反应得到目标物Ⅰ_(12)~Ⅰ_(15)。采用MTT法及HTRF激酶测试法评价目标化合物的体外抗肿瘤活性。结果与结论合成了15个未见文献报道的新化合物,其结构经MS、~1H-NMR谱确证;部分目标化合物显示出较好的活性,其中,4-(5-氯-2-((2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4-b]噻嗪-1,1-二氧化物(Ⅰ_1)活性最为突出,其抑制人间变性大细胞淋巴瘤细胞株Karpas299和人肺腺癌细胞株H2228的IC_(50)值分别为0.024、0.14μmol·L~(-1),化合物Ⅰ_1抑制ALK激酶的IC_(50)值为14.2 nmol·L~(-1),与色瑞替尼接近。

    2018年05期 v.28;No.145 347-355页 [查看摘要][在线阅读][下载 1385K]
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  • 基于妊娠烯醇酮的新型甾体螺环吡咯烷羟基吲哚衍生物的设计合成及其抗肿瘤活性

    孙晓楠;

    目的设计并合成基于甾体的螺环吡咯烷羟基吲哚衍生物。方法以妊娠烯醇酮为原料,与各种取代苯甲醛及杂芳醛经Clasien-Schmidt缩合反应,合成了一系列21-芳基亚甲基-20-孕甾酮中间体,该中间体与靛红、肌氨酸通过1,3-偶极环加成反应合成新的螺环吡咯羟基吲哚衍生物。结果与结论合成了9个未见文献报道的甾体螺环吡咯烷羟基吲哚衍生物,目标化合物的结构经~1H-NM R、~(13)C-NM R和HRM S谱确证。采用噻唑蓝(MTT)法测试目标化合物对人膀胱癌细胞T24、人肝癌细胞SMMC-7721、人乳腺癌细胞MCF-7、人胃癌细胞MGC-803的体外抗肿瘤活性,部分化合物表现出较好的抗肿瘤活性,其中,化合物6a对T24、MCF-7、M GC-803细胞的抗肿瘤活性均优于阳性对照5-氟尿嘧啶,IC_(50)值分别为4.64、8.82、7.74μmol·L~(-1);化合物6d对T24细胞的抗肿瘤活性明显优于另外3种测试肿瘤细胞,具有进一步研究的价值。

    2018年05期 v.28;No.145 356-362页 [查看摘要][在线阅读][下载 975K]
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  • 抗肿瘤先导化合物990209孪药的设计合成及活性

    贺佳楠;黄旭虎;张涵;葛泽梅;李润涛;

    目的改善抗肿瘤先导化合物990209的药效学性质。方法基于孪药的设计原理,设计并合成不同连接臂的990209孪药,采用MTT法测定目标化合物对人肝癌细胞Bel-7402增殖的影响。结果与结论设计合成了6种不同连接臂的990209孪药,其结构经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱以及高分辨质谱确证;初步体外活性评价结果表明,孪药6的抗肿瘤活性优于先导化合物990209,具有进一步研究的价值。

    2018年05期 v.28;No.145 363-370页 [查看摘要][在线阅读][下载 1735K]
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  • 噁唑烷酮类抗菌化合物YG-056SP光学异构体的合成

    赵胜贤;陈亮;苏利民;厉昆;

    目的合成噁唑烷酮类抗菌化合物{{(3R,3a S)-7-[6-((S)-3-甲基-2-氧代噁唑烷-5-基)吡啶-3-基]-1-氧代-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基}甲基}磷酸单酯二钠盐(YG-056SP)的7个光学异构体。方法以光学纯的7-溴-3-(羟甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮为原料,经M iyaura偶联、Suzuki偶联、磷酸单酯化、脱保护及成盐5步反应制得YG-056SP的7个光学异构体。结果与结论合成的7个光学异构体的结构经1H-NM R、13C-NM R和HRM S(ESI)谱确证,7个光学异构体可以作为YG-056SP质量控制杂质研究的对照品。

    2018年05期 v.28;No.145 371-378页 [查看摘要][在线阅读][下载 1146K]
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  • 抗癌新药帕布昔利布的合成工艺改进

    胡小霞;马欣宇;赵辉;唐春雷;

    目的改进细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂帕布昔利布的原研合成路线。方法以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯为原料,经取代、还原、氧化等多步反应合成目标化合物。结果与结论在制备中间体N-环戊基-4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇时用乙酸乙酯-甲醇(体积比1∶1)淬灭反应,经硅藻土助滤简便了后处理操作;在制备中间体N-环戊基-4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-乙酮时用活性二氧化锰替代N-甲基-N-氧化吗啉,降低了成本;在制备中间体6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮时使用N-溴代丁二酰亚胺作为氧化和溴代试剂,减少了反应步骤;在制备中间体4-(6-((6-溴-8-环戊基-5-甲基-7-氧-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯时以双三甲基硅基胺基锂作活化剂,使该步偶联反应的收率提高了10.2%。目标物的结构经~1H-NM R、~(13)C-NM R及ESI-M S谱确证,改进后的路线总收率为20.6%(以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯计,原研路线的总收率为4.8%)。优化后的工艺路线所用原料廉价易得,步骤较少,收率较高,可为工业化生产提供参考。

    2018年05期 v.28;No.145 379-383页 [查看摘要][在线阅读][下载 739K]
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  • 奈韦拉平的生产工艺改进

    董鹏;邢运哲;丁成荣;

    目的对奈韦拉平的工业化生产工艺进行改进与优化。方法以2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)烟酰胺为起始原料,与环丙胺进行胺化反应得到N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2-环丙胺基烟酰胺,再与氢化钠反应得到环合物,该环合物经重结晶后得到奈韦拉平。结果与结论奈韦拉平的结构经MS、~1H-NM R和~(13)C-NM R谱确证。本文首次报道工业生产中奈韦拉平成品中关键杂质的结构,并通过对杂质结构的分析,对反应条件和反应装置进行优化。改进后的生产工艺有效地减少了产品中杂质的含量,降低了生产成本,具有收率高、纯度高、减少三废排放量等特点,适用于工业化生产。

    2018年05期 v.28;No.145 384-387页 [查看摘要][在线阅读][下载 535K]
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  • 帕比司他的合成工艺研究

    李金花;刘晓飞;于澍嘉;刘丹;赵临襄;

    目的优化组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他的合成工艺。方法以苯肼、5-氯-2-戊酮和对甲基肉桂酸为起始原料,经Fischer吲哚合成、酯化、溴代、N-烃基化及氨解5步反应得到帕比司他。结果与结论目标化合物的结构经~1H-NM R、~(13)C-NM R、M S谱确证,收率为54.2%[以(E)-4-溴甲基肉桂酸甲酯计]。优化后的合成工艺简化了反应操作、缩短了反应时间、降低了生产成本。

    2018年05期 v.28;No.145 388-390+395页 [查看摘要][在线阅读][下载 638K]
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  • 艾沙康唑的合成工艺改进

    陈华;邓宇;姚凯;李建其;刘育;

    目的改进抗真菌药艾沙康唑的合成工艺。方法 R-乳酸甲酯与吗啉发生氨解反应后用3,4-二氢吡喃保护得到(R)-1-(4-吗啉基)-2-羟基-1-丙酮,再与2,5-二氟苯基溴化镁经格氏反应得到(R)-1-(2,5-二氟苯基)-2-[(2-四氢吡喃基)氧基]-1-丙酮,然后与三甲基碘化亚砜、三氮唑反应后脱THP保护基,并成甲磺酸盐得到高纯度的(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1,2,4-三唑基)-2,3-丁二醇甲磺酸盐;然后进一步分子内关环后与三甲基氰硅烷反应得到(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三唑基)丁腈,最后经水解、硫代,再与4-溴乙酰基苄腈环合即得艾沙康唑。结果与结论工艺优化后目标化合物的总收率为12. 5%(以R-乳酸甲酯计),纯度为100%(HPLC面积归一化法),ee值也达到100%,改进后的工艺反应条件温和、后处理简便,有利于工业化生产。

    2018年05期 v.28;No.145 391-395页 [查看摘要][在线阅读][下载 713K]
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  • 蒙药紫花高乌头化学成分的分离与鉴定

    玉华;郝俊生;包银苹;王青虎;

    目的研究紫花高乌头(Aconitum excelsum Reichb)的化学成分。方法采用硅胶柱色谱法对紫花高乌头石油醚提取物进行分离纯化,经理化和波谱数据分析确定化合物的结构。结果与结论从紫花高乌头的石油醚提取物中分离鉴定了8个单体化合物,其中5个为甾体类化合物:豆甾-4-烯-3-酮(1)、6β-羟基豆甾-4-烯-3-酮(2)、5α-豆甾-3-酮(3)、β-谷甾醇(4)和豆甾-4-烯-3β-醇(5); 3个为三萜类化合物:β-香树脂醇(6)、蒲公英-20(21)-烯-3β-醇(7)和蒲公英-20(30)-烯-3β-醇(8)。化合物1~8均为首次从该植物中分离得到。

    2018年05期 v.28;No.145 396-399页 [查看摘要][在线阅读][下载 413K]
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综述

  • 靶向蛋白质-RNA相互作用的HIV抑制剂研究进展

    邹今幂;高萍;赵法宝;展鹏;刘新泳;

    蛋白质-RNA相互作用是人免疫缺陷病毒(HIV)抑制剂研究的重要靶点,抑制RNA与蛋白质结合是获得具有抗耐药性HIV药物的有效途径。近年来,大量药物的筛选获得了许多蛋白质-RNA相互作用的抑制剂,本文总结了近年来以蛋白质-RNA相互作用为靶点的HIV抑制剂的研究进展。

    2018年05期 v.28;No.145 400-413页 [查看摘要][在线阅读][下载 4318K]
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  • 双药效团分子治疗COPD的研究进展

    邢刚;潘莉;葛新月;莫永梅;程卯生;

    慢性阻塞性肺病(COPD)愈来愈威胁人类的健康,发病时会出现多种病理反应,目前现有的治疗药物很难单独改善发病症状,需要联合用药。近年来,研究发展了一些在同一个分子中含有两种或两种以上的药效团的药物分子,这些药效团在体内可同时发挥作用,延长作用时间,减轻疾病症状。本文从药物分子设计、构效关系研究和药理活性分析等方面对双药效团分子治疗COPD的研究进展进行总结。

    2018年05期 v.28;No.145 414-421页 [查看摘要][在线阅读][下载 2309K]
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  • 阿利吉仑不对称合成研究进展

    商博;张翔;赵岩;杨慧;

    阿利吉仑是由诺华公司研发的首个口服非肽类肾素抑制剂,因其良好的降压效果受到广泛关注。由于阿利吉仑分子结构中有4个手性中心,立体选择性合成的难度较大。本文综述了近年来阿利吉仑的不对称合成进展,根据关键手性中间体的来源,分手性源合成法和手性助剂法加以总结。详细分析了各合成路线的关键步骤,讨论了各方法的优缺点,以期为阿利吉仑的工业化合成提供参考。

    2018年05期 v.28;No.145 422-431页 [查看摘要][在线阅读][下载 3818K]
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新药信息

  • 埃格列净

    吴斐斐;徐莉英;

    <正>埃格列净(ertugliflozin)是由默沙东和辉瑞公司联合开发的口服降血糖新药,于2017年12月19日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市,其商品名为Steglatro。埃格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂,用于治疗2型糖尿病。同时获得批准的还有其复方制剂Steglujan(西他列汀/埃格列净)和Segluromet(埃格列净/盐酸二甲双胍),Steglujan针对通过运动和饮食控制血糖不佳的2型糖尿病患者,Segluromet针对二甲双胍

    2018年05期 v.28;No.145 432页 [查看摘要][在线阅读][下载 403K]
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  • 马西瑞林

    郑毅;孙铁民;

    <正>马西瑞林(macimorelin acetate)是由加拿大Aeterna Zentaris公司研发的一种促生长激素释放激素受体(growth hormone secretagogue receptor,GHSR)激动剂,于2017年12月20日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,商品名为Macrilen,用于成年生长激素缺乏症(AGHD)患者的诊断。与传统测试方法相比,口服马西瑞林进行AGHD的生长激素刺激试验更加方便有效~([1])。

    2018年05期 v.28;No.145 433页 [查看摘要][在线阅读][下载 511K]
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  • Angiotensin Ⅱ acetate (Giapreza)

    宋培鲁;程卯生;

    <正>Giapreza是La Jolla制药公司研发的血管紧张素Ⅱ醋酸盐(angiotensinⅡacetate)。该药通过美国FDA优先审批程序,于2017年12月21日获得批准上市,其商品名为Giapreza。Giapreza为静脉滴注剂,用于治疗成年人因脓毒性休克(spetic shock)或其他分布性休克(distributive shock)引起的严重危险性低血压~([1-2])。Giapreza是8个氨基酸肽的醋酸盐,为白色至类白色的粉末,易溶于水。其序列为:L-aspartyl-L-arginyl-L-va-

    2018年05期 v.28;No.145 434页 [查看摘要][在线阅读][下载 198K]
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  • Lutetium (177Lu) oxodotreotide (Lutathera)

    胡浩;宫平;

    <正>Lutetium(177Lu) oxodotreotide由法国Advanced Accelerator Applications(3A)公司研发,于2017年9月26日经欧盟委员会批准在欧洲上市,又于2018年1月26日经美国FDA批准在美国上市,其商品名为Lutathera,用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤~([1])。Lutetium(177Lu) oxodotreotide的中文化学名称:镏(177Lu)-氮-[(4,7,10-三羧甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰基]-D-苯丙氨酰基-L-半胱氨酰基-L-酪氨酰

    2018年05期 v.28;No.145 435页 [查看摘要][在线阅读][下载 218K]
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  • Biktarvy (bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide)

    李玮;宋宏锐;

    <正>Biktarvy是由美国Gilead Sciences公司研发的治疗HIV-1感染的药物,于2018年2月7日经美国FDA批准上市。Biktarvy是由bictegravir(BIC,50 mg)、emtricitabine(恩曲他滨,200 mg)和tenofovir alafenamide(替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐,TAF,25 mg)三种成分组成的复方片剂~([1])。Biktary作为"鸡尾酒"疗法用于治疗HIV感染,bictegravir是其主要的新成分,另外两个成分恩曲他滨和TAF都是临床应用多年的有效药物。恩曲他滨是一种核苷逆转录酶抑制剂(NRTI),是胞苷合成的核苷类似物,

    2018年05期 v.28;No.145 436页 [查看摘要][在线阅读][下载 337K]
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  • 喜讯:《沈阳药科大学学报》和《中国药物化学杂志》双双入编《中文核心期刊要目总览》

    <正>2018年9月7日由沈阳药科大学主办的《沈阳药科大学学报》和《中国药物化学杂志》被正式通知入编《中文核心期刊要目总览》2017年版(第8版)之"药学"类的核心期刊。《中文核心期刊要目总览》由北京大学出版社出版,该书依据文献计量学的原理和方法,经研究人员对相关文献的检索、统计和分析,以及学科专家评审,评选出78个学科的核心期刊,并按照《中国图书馆分类法》的学科体系,列出了各学科的核心期刊表。

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  • 《中国药物化学杂志》获中国科协精品科技期刊工程TOP50项目资助

    <正>2015年5月18日,中国科协精品期刊工程第四期项目评审会在北京铁道大厦召开,经过初选后进入答辩、评审阶段的科技期刊共有300多种,最终《中国药物化学杂志》成功获得中国科协精品科技期刊TOP 50项目资助(总排名第38位,药学类期刊排名第3位),项目资助周期为3年。《中国药物化学杂志》计划通过评选优秀论文、奖励优秀审稿专家和作者,吸收优质稿源,以及加强审稿和选题组稿等,

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  • 《中国药物化学杂志》第八届编委会第一次会议在郑州成功召开

    <正>《中国药物化学杂志》第八届编委会第一次会议于2018年8月24日在河南省郑州市黄河迎宾馆成功召开。本届编委有院士8人,新增编委33人,调整编委13人,其中,国内编委109人,香港、台湾及海外编委19人,编委总数共计128人,实力和阵容是历届编委中最强大的。本刊主编张礼和院士、副主编陈芬儿院士、执行主编程卯生教授,以及来自国内外各大高校、科研院所、制药企业的药物化学领域的专

    2018年05期 v.28;No.145 387页 [查看摘要][在线阅读][下载 181K]
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