中国药物化学杂志

The Editorial Department of Chinese Journal of Medicinal Chemistry

 

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研究论文

  • 新型2,3-二甲基烯丙基查尔酮类PTP1B抑制剂的设计、合成及活性研究

    邱胤达;周俐娜;陈慧珍;陈英英;杜楚楚;金雷鸣;郑素清;刘志国;李校堃;

    目的设计合成苯环上具有2,3-二甲基烯丙基取代基的新型查尔酮,评价这些化合物体外抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)活性,并初步探讨构效关系。方法以2,4-二羟基苯甲醛为原料,经亲核取代、Claisen重排、Aldol缩合、THP保护和脱保护反应,完成新型查尔酮化合物的合成;采用人基因重组PTP1B酶实验对合成的目标化合物抑酶活性进行评价。结果与结论合成了10个未见文献报道的新化合物; PTP1B抑酶活性评价结果表明,大多化合物能有效抑制PTP1B的酶活性,特别是化合物4e表现出最强的抑制活性(IC50=2. 0μmol·L-1),可以作为PTP1B类药物研发的候选化合物。

    2018年06期 v.28;No.146 437-443页 [查看摘要][在线阅读][下载 999K]
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  • 嘧啶联苯类MTH1抑制剂的合成及其活性研究

    孟祥东;牛家婧;肖宣政;孟晓玮;鲁恩瑀;李远鑫;邹志华;柏旭;

    目的合成一系列嘧啶联苯类化合物,测试其对8-羟基鸟嘌呤核苷酸酶(Mut T homolog 1,MTH1酶)和癌细胞增殖的体外抑制活性。方法以对溴硝基苯和二氯嘧啶为起始原料,经Suzuki偶联、铁酸还原和取代等反应得到4个目标化合物。酶实验根据MTH1酶水解d GTP的特性,结合分光光度法,计算酶抑制率。细胞实验选用SW480和Hep G2细胞株,采用MTT法测定。结果与结论化合物6a-1、6a-2、6a-3、4b具有体外MTH1酶抑制活性,化合物3a、5a-1、5a-3、6a-1、6a-2、6a-3、3b、4b具有一定癌细胞增殖抑制活性。

    2018年06期 v.28;No.146 444-449页 [查看摘要][在线阅读][下载 627K]
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  • 2-[5,6-双(4-甲氧基苯基)吡嗪-2-氧基]-2-甲基丙酸的合成及抗血小板聚集活性和安全性药理研究

    刘景昌;王焕群;王巍巍;孙振国;张峻辉;李凤新;朴日阳;

    目的设计合成2-[5,6-双(4-甲氧基苯基)吡嗪-2-氧基]-2-甲基丙酸,并进行抗血小板聚集活性及初步安全性评价。方法目标化合物的合成以对甲氧基苯乙酸为起始原料,经酰化、付克、氧化、环合、烷基化、水解共5步反应完成。通过灌胃及体外给药,用二磷酸腺苷、胶原、花生四烯酸等不同诱导剂,以阿司匹林和氯比格雷作阳性对照,进行了动物实验性抗血小板聚集和血小板依赖性血栓形成的药效学研究及安全性药理试验。结果与结论合成反应总收率达9. 6%,产品纯度大于99. 0%,经优化后的合成工艺易于操作,也易于放大生产。药效学试验显示,目标化合物对胶原、花生四烯酸诱导的血小板聚集有明显抑制作用,作用优于氯比格雷。大鼠体内外血栓形成实验显示,目标化合物对血栓形成有一定的预防作用。血小板黏附性实验显示,目标化合物可降低血小板黏附性,而阿司匹林没有明显作用。血液流变性实验显示,目标化合物可降低血瘀模型大鼠的血液黏度。一般药理试验显示,目标化合物对小鼠一般行为、自主活动及协调运动无明显影响,对麻醉犬血压、呼吸频率、幅度、心率无明显影响,与对照组比较无显著差异,但对小鼠阈下剂量戊巴比妥钠催眠有一定协同作用。小鼠肠蠕动实验和兔瞳孔实验显示,目标化合物对自主神经系统无明显影响。

    2018年06期 v.28;No.146 450-458页 [查看摘要][在线阅读][下载 499K]
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  • 两步串联连续化合成(S)-苯基环氧乙烷的方法研究

    张相亮;张传涛;马兵;王文龙;

    目的 (S)-苯基环氧乙烷是一种重要的药物中间体,以其为原料合成的反苯环丙胺结构广泛存在于抗肿瘤、抗抑郁、治疗急性冠脉综合征等药物的结构中。目前合成(S)-苯基环氧乙烷的两步间歇式方法存在收率低、反应时间长、后处理困难等问题。本文对其合成进行研究。方法以2-氯苯乙酮为原料,采用微反应器连续化串联两步反应合成得到(S)-苯基环氧乙烷。结果与结论该方法总收率达到60%,明显优于传统间歇式反应,具有高效、方便、绿色、安全等优点。

    2018年06期 v.28;No.146 459-465页 [查看摘要][在线阅读][下载 1016K]
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  • 抗高血压药阿齐沙坦的合成工艺改进

    杨和军;

    目的对阿齐沙坦的合成工艺进行优化。方法以2-乙氧基-1-(2'-氰基联苯-4-甲基)苯并咪唑-7-羧酸甲酯为起始原料,依次经偕胺肟化、噁二唑环化、水解反应制得目标产物阿齐沙坦。结果与结论目标化合物的结构经HRMS、1H-NM R和13C-NM R谱确证。总收率为64. 8%(以2-乙氧基-1-(2'-氰基联苯-4-甲基)苯并咪唑-7-羧酸甲酯计),纯度为99. 9%(HPLC法)。优化后的工艺各步反应条件温和,操作简便,收率和纯度均较高,杂质较少,对环境污染少,适合工业化生产。

    2018年06期 v.28;No.146 466-469页 [查看摘要][在线阅读][下载 435K]
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  • 替比培南匹伏酯的合成工艺研究

    姚云凡;王辉;杜宝权;赵临襄;

    目的改进替比培南匹伏酯的合成工艺,提高反应收率及产品纯度,以适合工业化生产。方法以培南类抗生素β-内酰胺母核6-MAP为起始原料,与替比培南侧链(3S,4S)-1-羧甲基-4-[(1R)-1-(对氯苯硫羰基)乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-氧氮杂环丁酮缩合,催化氢化脱除对硝基苄基保护基后,再与特戊酸碘甲酯进行酯化,精制后得到终产品替比培南匹伏酯。结果与结论目标化合物替比培南匹伏酯经MS、1H-NNR和13C-NM R进行结构确证,总收率达到36. 3%,终产品纯度大于99. 8%,该工艺可操作性高,适合工业化生产。

    2018年06期 v.28;No.146 470-473页 [查看摘要][在线阅读][下载 535K]
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  • 尼拉帕尼合成工艺改进

    崔效源;张美慧;高河勇;刘振德;董金华;

    目的改进尼拉帕尼的合成工艺。方法建立尼拉帕尼关键中间体(S)-4-(3-哌啶基)苯胺的新合成方法,以N-苄基-3-哌啶酮和苯基溴化镁格氏试剂为起始原料合成该中间体,经11步反应合成尼拉帕尼。结果与结论该工艺总收率为4. 9%,终产品含量为99. 9%(HPLC),ee值为99. 9%(手性HPLC)。该路线操作简便,适合大量制备。

    2018年06期 v.28;No.146 474-478+487页 [查看摘要][在线阅读][下载 696K]
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  • 比卡鲁胺不对称合成工艺研究

    刘玲;施翔;陈博;刘曈;

    目的探索比卡鲁胺的不对称合成工艺。方法以L-脯氨酸为起始原料,经酰化、环合、水解、环合、缩合、环氧化、烃化、氧化8步反应制备比卡鲁胺。结果与结论总收率为31. 97%,产品结构经~1H-NMR和ESI-MS确证。该工艺原料易得、操作简单、成本较低,适用于工业化生产。

    2018年06期 v.28;No.146 479-482页 [查看摘要][在线阅读][下载 443K]
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  • 噁唑烷酮抗菌药物YG-056SP开环杂质的合成及结构解析

    赵胜贤;陈亮;厉昆;

    目的为噁唑烷酮类抗菌药物((3R,3a S)-7-(6-((S)-3-甲基-2-噁唑烷酮-5-基)吡啶-3-基)-1-氧-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基磷酸单酯二钠盐(YG-056SP)杂质研究的需要,合成了2个YG-056SP的开环杂质并解析其结构。方法以YG-056SP为原料,在氢氧化钠作用下选择性开环分别合成了双开环杂质1和单开环杂质2。结果与结论杂质的结构经1H-NM R、13C-NM R、DEPT、COSY、ROESY、HSQC、HM BC和HRM S(ESI)确证,收率良好,纯度高,可以作为YG-056SP杂质研究的对照品。

    2018年06期 v.28;No.146 483-487页 [查看摘要][在线阅读][下载 822K]
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  • 狭叶黄芩中黄酮苷及黄酮葡萄糖醛酸酯的分离与鉴定

    岳喜典;韩庆通;杨金丽;向康林;肖凯;戴胜军;

    目的对狭叶黄芩(Scutellaria regeliana Nakai)中的黄酮类化合物进行研究,为其资源开发与利用提供依据。方法综合运用硅胶柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱及高效制备薄层等方法对狭叶黄芩中的黄酮类化合物进行分离纯化,并根据理化性质和波谱数据对其化学结构进行确证。结果从狭叶黄芩95%(体积分数)乙醇提取物中分离鉴定了7个黄酮苷和9个黄酮葡萄糖醛酸酯,分别为汉黄芩素-7-O-β-D-葡萄糖苷(1)、scugaleroside B(2)、5,5'-二羟基-7,8-二甲氧基二氢黄酮-2'-O-β-D-葡萄糖苷(3)、5,6,7-三甲氧基黄酮-8-O-β-D-葡萄糖苷(4)、5-羟基-8,2'-二甲氧基黄酮-7-O-β-D-葡萄糖苷(5)、5,6'-二羟基-7,8-二甲氧基二氢黄酮-2'-O-β-D-葡萄糖苷(6)、芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷(7)、芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸甲酯(8)、芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸乙酯(9)、芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸丁酯(10)、5,7-二羟基-4'-甲氧基黄酮-8-O-β-D-葡萄糖醛酸丁酯(11)、5-羟基-8,2'-二甲氧基黄酮-7-O-β-D-葡萄糖醛酸甲酯(12)、5,7,4'-三羟基黄酮-8-O-β-D-葡萄糖醛酸甲酯(13)、白杨素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸甲酯(14)、5,4'-二羟基-6-甲氧基黄酮-7-O-β-D-葡萄糖醛酸甲酯(15)、汉黄芩素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸丁酯(16)。结论化合物1~16均为首次从狭叶黄芩中发现,化合物4、5、11、13~15为首次从黄芩属植物中发现。

    2018年06期 v.28;No.146 488-493页 [查看摘要][在线阅读][下载 753K]
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  • 上市药物与中止药物理化性质差异探讨

    倪炜;郑新羽;王熳炯;毛斐;李剑;

    目的探讨上市及中止药物关键理化性质的相同与差异规律,用于指导药物研发工作者在新药开发早期阶段设计更易于成药的化合物,减少新药研发失败率,推动新药研发进程。方法基于上市及中止药物数据库药物的化学结构,对比分析上市及中止药物分子量(Mr)、脂水分布系数(log P)、解离常数(p Ka)、重原子比例(R)等关键理化性质的相同与差异。结果与结论与中止药物相比,上市药物的Mr整体分布在较低的Mr区间,表明Mr小的候选药物发展成为上市药物的几率更高;在log P大于3的各单个区间内,中止全集和口服药物所占比例全部高于上市药物,表明当候选药物log P大于3时,其研发失败几率增大;上市中枢神经系统(CNS)药物的log P分布与中止CNS药物的相差不大,表明CNS药物研发中,log P不再是目前药物研发失败的主要因素;上市药物和中止药物的p Ka和重原子比例分布相差不大,表明p Ka和重原子比例不是目前药物研发失败的主要因素。

    2018年06期 v.28;No.146 494-503页 [查看摘要][在线阅读][下载 2487K]
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综述

  • 基于片段的药物发现(FBDD)研究进展

    程俊飞;盛春泉;董国强;

    基于片段的药物发现(fragment-based drug discovery,FBDD)已成为近年来发现先导化合物的主流方法之一。它利用核磁共振技术(NMR)、表面等离子共振技术(SPR)、X-射线单晶衍射(X-ray)以及热迁移分析(TSAs)等方法筛选出与靶蛋白有弱相互作用的小分子片段,之后基于其结构信息对活性片段进行优化,进而得到更高活性的先导化合物进行新药的研发。相较于高通量筛选(high-throughput screening,HTS)这种传统的新药研发方法,FBDD的筛选效率高,得到的活性片段更易改造并且活性强、类药性好。本文结合实例综述了近年来基于片段的药物发现的研究进展。

    2018年06期 v.28;No.146 504-510页 [查看摘要][在线阅读][下载 691K]
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新药信息

  • Tezacaftor/Ivacaftor and Ivacaftor(Symdeko)

    麻卿卿;胡春;

    <正>由美国Vertex公司研发的复方制剂Symdeko(tezacaftor/ivacaftor和ivacaftor)于2018年2月12日经美国食品与药品管理局(FDA)批准上市,用于跨膜传导调节因子(CFTR)基因携带两个拷贝F508del突变所引起的囊性纤维化的治疗或者至少携带一个对tezacaftor/ivacaftor药物有反应的突变所引起的囊性纤维化的治疗,且适用于年龄在12岁及以上的患者使用[1]。该药为tezacaftor100 mg/ivacaftor 150 mg固定剂量组合片和ivacaftor150 mg片共包装,其中tezacaftor为新化学实体。给药方

    2018年06期 v.28;No.146 511页 [查看摘要][在线阅读][下载 324K]
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  • Fostamatinib disodium(Tavalisse)

    许贤;许佑君;

    <正>2018年4月17号,美国FDA批准了瑞格尔制药公司(Rigel Pharm Inc.)的一种口服脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂的上市申请[1]。其作为孤儿药主要应用于成人血小板减少症、先前治疗反应不足的慢性免疫性血小板减少症(ITP)的治疗。该药通过防止血小板破坏靶向作用于疾病的潜在自身免疫系统,为成人慢性ITP患者提供了一种新的重要的治疗方案。同时,瑞格尔公司正在开展其用于IgA肾病和抗体自身免疫性溶血性贫

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  • Fosnetupitant/Palonosetron(Akynzeo)

    殷泽法;刘洋;

    <正>Akynzeo是瑞士Helsinn Healthcare SA公司研制的复方制剂,用于治疗癌症化疗患者的恶心和呕吐。该药最初于2014年10月10日获美国FDA批准上市,活性成分是奈妥吡坦(netupitant)和盐酸帕洛诺司琼(palonosetron hydrochloride),为口服胶囊制剂。2018年4月19

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  • Lofexidine(Lucemyra)

    臧洁;赵临襄;

    <正>洛非西定(lofexidine)是美国World Meds公司开发的用于缓解成人阿片类药物戒断综合症的新药,于2018年5月16日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市[1],商品名为Lucemyra。这是FDA批准的第一个治疗阿片类药物戒断综合征的非阿片受体拮抗剂。洛非西定的中文化学名称:2-[1-(2,6-二氯苯氧基)

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  • Sodium zirconium cyclosilicate(Lokelma)

    周庆飞;郭春;

    <正>Sodium zirconium cyclosilicate是阿斯利康(Astrazeneca Pharms)公司研制的一种用于成人高钾血症的新药。商品名为Lokelma,于2018年5月18日获美国FDA批准上市。Lokelma是一种可自由流动,无味,不溶于水的白色粉末,剂型为口服混悬液,其活性成分是一种钾结合剂———钠锆环硅酸盐。Lokelma不受酶代谢影响,通过结

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  • Avatrombopag maleate(Doptelet)

    武彩娇;陈国良;

    <正>2018年5月21日,Dova制药子公司AkaRx公司研发的avatrombopag maleate片剂经美国FDA批准上市(商品名为Doptelet),用于治疗成人慢性肝病(CLD)导致的血小板减少症,这是FDA批准用于此用途的第一款药物[1]。血小板减少症(thrombocytopenia)是血液中的循环血小板数低于正常数量的一种病症,当患者的血小板数有中度或重度减少时,可能会发生严重甚至危及生命的出血,Doptelet被证明可以安全地增加血小板数量。

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