中国药物化学杂志

The Editorial Department of Chinese Journal of Medicinal Chemistry

 

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专家述评

  • 生物学导向协调药效和药代的药物设计

    郭宗儒;

    创新药物的核心是构建融合具有药效药代和安全性的化学结构,将宏观性质和微观结构统一到分子中,前药多以化学原理协调药代和药效间的关系,自21世纪以来更多借助生物学原理形成创制新药的技术和方法,本文从药物化学的视角简析一些平台技术的特征。

    2019年03期 v.29;No.149 167-174页 [查看摘要][在线阅读][下载 3002K]
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研究论文

  • 新型PARP-1抑制剂的合成及体外抗肿瘤活性研究

    匡元杰;鲍刚;王小龙;薛鑫;

    目的设计合成2个系列新型聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)抑制剂并测定其体外抗肿瘤细胞增殖活性。方法以上市药物为先导化合物,设计合成了系列以6,8-二氟-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮及6-氟-2-硫代-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮为母核结构的化合物。采用Alarm Blue法测定目标化合物对体外培养的人源乳腺癌细胞MDA-MB-436的增殖抑制作用。结果与结论合成了10个未见文献报道的新化合物,其结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR、质谱确证。初步体外细胞活性结果表明,目标化合物对MDA-MB-436细胞具有一定的增殖抑制作用(IC_(50)值为14.1~1 246 nmol·L~(-1));具有6,8-二氟-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮母核的目标化合物16a~16e对MDA-MB-436细胞的抑制活性普遍高于目标物16f~16j,其中,化合物16c的抑制活性略低于阳性对照药奥拉帕尼;6,8-二氟-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮母核具有一定的抑制肿瘤增殖活性,可为化合物进一步的结构修饰提供参考依据。

    2019年03期 v.29;No.149 175-185页 [查看摘要][在线阅读][下载 2320K]
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  • 6-氯喹唑啉类PAK4抑制剂的设计合成及生物活性研究

    陈以轩;于思佳;赵相欣;王瑞峰;赵冬梅;程卯生;

    目的设计合成6-氯喹唑啉类p21活化激酶4(PAK4)抑制剂,并对其酶抑制活性进行评价。方法以2-氨基-5-氯苯甲酸为起始原料,经过环合反应、氯代反应、两次芳香亲核取代反应制得6-氯-2-胺基-4-[(3,5-二(三氟甲基))苄基]胺基喹唑啉类化合物(A类);以取代的甲酸乙酯为起始原料,经过Claisen缩合反应、环合反应、取代反应制得6-氯-2-胺基-4-(1H-3-吡唑基)胺基喹唑啉类化合物(B类)。采用HTRF技术测试目标化合物对PAK4的体外酶抑制活性。结果与结论合成了22个6-氯喹唑啉类衍生物,目标化合物的结构经ESI-MS和~1H-NMR谱确证;初步体外酶活性测试结果表明,A类化合物的活性弱于先导化合物Cl-02(N~4-3,5-双三氟甲基苄基-N~2-环己基喹唑啉-2,4-二胺),B类化合物的活性优于先导化合物Cl-02,其中有8个化合物在1μmol·L~(-1)时对PAK4的抑制率达到50%以上,具有进一步研究的价值。

    2019年03期 v.29;No.149 186-193页 [查看摘要][在线阅读][下载 1927K]
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  • 选择性组蛋白去乙酰化酶 SIRT2抑制剂的合成及活性研究

    张兴;李超;胥佳;曾静;晏婕;王周玉;杨羚羚;

    目的设计合成新型选择性人沉默调节蛋白2(SIRT2)抑制剂并评价其抗肿瘤活性。方法首先以非典型组蛋白去乙酰化酶SIRT2作为靶标,在前期研究基础上,设计合成了6个N-(3-或4-取代苯基)-2-(芳基杂基)乙酰胺衍生物,并测试其体外对SIRT2的抑制活性;对活性最佳的化合物测试其对SIRT1和SIRT3的抑制活性从而评价其选择性;采用MTT法评价优选化合物1c对10种肿瘤细胞的抑制活性。结果与结论 6个目标化合物对SIRT2均有抑制作用,其中化合物1c活性最好,在50、5μmol·L~(-1)的抑制率分别为95%、71%,且该化合物对SIRT2具有较好的选择性;细胞水平抗肿瘤活性测试表明,化合物1c对肝癌细胞HUH7有较好的抑制作用,在50、25μmol·L~(-1)时的抑制率分别为92%和78%。该研究为特异性SIRT2小分子抑制剂的开发及靶向SIRT2的抗肿瘤药物研究奠定了一定基础。

    2019年03期 v.29;No.149 194-200页 [查看摘要][在线阅读][下载 1162K]
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  • 大环内酯类抗生素索利霉素的合成工艺改进

    洪岳;朱梁毓;孔博;张弦;宫平;赵燕芳;

    目的优化大环内酯类抗生素索利霉素的合成工艺。方法以克拉霉素为起始原料,经O-酰化、羟基活化、环合、糖苷键水解、氧化、氟代、Huisgen环加成及脱保护基共8步反应得到目标物索利霉素。中间体4-叠氮基-1-丁胺草酸盐是由1,4-二溴丁烷经亲核取代、还原及成盐制得。结果与结论确定了索利霉素的合成路线并对多步反应进行了优化,总收率为16.3%(以克拉霉素计),纯度为96.3%(HLPC法),其结构经MS、~1H-NMR和~(13)C-NMR谱确证。该路线所用原料廉价易得、收率较高,为其工业化生产奠定了基础。

    2019年03期 v.29;No.149 201-205+244页 [查看摘要][在线阅读][下载 1478K]
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  • 新型CDK4/6抑制剂abemaciclib的合成工艺改进

    顾恩科;张月;胡小霞;冯柏年;

    目的对CDK4/6抑制剂abemaciclib的合成路线进行优化。方法以5-甲基吡啶-2-胺为原料,经过Boc保护、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)溴代、氨基取代以及脱Boc四步反应得到中间体5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺,该中间体与6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑反应得到目标物。结果合成中间体5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺时,以5-甲基吡啶-2-胺替代文献方法的6-溴吡啶-3-甲醛,避免了氧化亚铜和液氨的使用,提高了反应的安全性,使得操作更加简单;采用价廉易得的2-丙胺合成N-异丙基乙酰胺,大大降低了成本;目标物的后处理采用结晶的方法,避免了文献中使用的柱色谱方法,且提高了收率。结论优化后的路线总收率为37.5%(以2-丙胺盐酸盐计),较原研路线提高了11.2%。

    2019年03期 v.29;No.149 206-210页 [查看摘要][在线阅读][下载 938K]
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  • 固相合成胸腺五肽的制备高效液相纯化工艺研究

    任雪莲;赵临襄;梁志敏;

    目的研究F-moc法固相合成胸腺五肽的纯化方法。方法采用制备高效液相色谱法对固相合成胸腺五肽进行纯化。结果与结论建立了适用于工业化生产的纯化工艺条件,纯化后精肽收率达到62.42%,纯度达到99.25%,并采用质谱法对纯化所得精肽进行了结构鉴定。

    2019年03期 v.29;No.149 211-213页 [查看摘要][在线阅读][下载 290K]
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  • 抗精神分裂症候选新药SIPI6398的合成及其关键杂质甲磺酸的测定

    曾景;薛粱凤;钱浩;陈晓文;李建其;周爱南;

    目的合成抗精神分裂症候选新药SIPI6398,并建立超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)法测定其关键杂质甲磺酸的含量。方法以4-乙酰氨基环己酮为原料,经Wittig-Horner反应、氢化还原、水解重结晶、酯化、还原、与甲磺酰氯反应制得活性酯,该酯再与1-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪反应,通过在盐酸中回流水解,最后经酰化反应制备SIPI6398;采用ESI负离子源模式,经多重反应监测(MRM)对SIPI6398的主要杂质甲磺酸进行定量分析,检测离子对为m/z 94.7→m/z 79.7。使用Waters Acquity UPLC BEH C_(18)色谱柱(2.1 mm×50 mm,1.8μm),以乙腈-5 mmol·L~(-1)醋酸铵水溶液为流动相(梯度洗脱),流速为0.4 mL·min~(-1),柱温为30℃,样品室温度为5℃,进样量为5μL。结果与结论经9步反应制得SIPI6398公斤级合格样品。方法学验证结果表明,甲磺酸在0.1~100μg·mL~(-1)的范围内线性关系良好(r=0.999),进样精密度的RSD为0.20%;方法回收率为91.33%~105.33%,重复性RSD为0.65%。首次采用UPLC-MS/MS方法对SIPI6398中甲磺酸进行了测定,该方法用时短、灵敏度高、选择性强、重复性好。

    2019年03期 v.29;No.149 214-218页 [查看摘要][在线阅读][下载 833K]
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  • 拉科酰胺原料药中有关物质的合成

    陈梦迪;杨安江;张晓庆;张福利;赵春杰;

    目的研究拉科酰胺原料药中有关物质的来源及合成方法,为产品质量控制提供依据和杂质对照品。方法在参考拉科酰胺原料药相关合成方法的基础上,以Boc-D-丝氨酸为原料,经多步反应分别制得拉科酰胺的6种有关物质:(R)-2-氨基-N-苄基-3-羟基丙酰胺(A)、(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基丙酰胺(B)、(2R)-2-(乙酰胺基)-3-(乙酰氧基)-N-(苯甲基)丙酰胺(C)、N-[(1R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧代-2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2-甲基丙酯(D)、(R)-N-苄基-2-(3-苄基脲基)-3-甲氧基丙酰胺(E)、(R)-N-苄基-3-甲氧基-2-(N-甲基乙酰氨基)丙酰胺(F)。结果与结论合成的6种拉科酰胺有关物质的结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR、HR-MS谱确证,可作为拉科酰胺原料药的杂质对照品,其中有关物质E和F为新化合物。

    2019年03期 v.29;No.149 219-223页 [查看摘要][在线阅读][下载 1234K]
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综述

  • 猪去氧胆酸合成熊去氧胆酸的研究进展

    胡祥正;史小亚;

    临床上用于治疗肝胆疾病的熊去氧胆酸最初是从熊的胆汁中提取得到,受熊胆汁来源的限制目前主要是以胆酸为原料合成而得。之后随着鹅去氧胆酸提取工艺和鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸工艺的成熟,鹅去氧胆酸逐渐代替胆酸成为生产熊去氧胆酸的主要原料。由于猪去氧胆酸来源丰富、价格低廉,近几年由猪去氧胆酸合成熊去氧胆酸的研究成为甾类药物合成研究的热点之一。本文对这一领域的研究进展进行综述,以期为相关研究提供有价值的参考。

    2019年03期 v.29;No.149 224-233页 [查看摘要][在线阅读][下载 5458K]
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  • 蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)的研究进展

    王瑞峰;杨博文;赵冬梅;程卯生;

    蛋白降解靶向嵌合体(proteolytic targeting chimera,PROTAC)是一类能够通过诱导靶蛋白的多聚泛素化而导致靶蛋白降解的化合物。PROTAC作为双功能分子,具有非常广泛的应用与发展空间。PROTAC是药物研发领域的一个新兴方向,通过降解靶蛋白来调控体内蛋白含量的策略极大地拓展了潜在药物靶标的范围。本文主要简介PROTAC的结构、作用机制、最新研究成果、技术优势以及目前存在的问题。

    2019年03期 v.29;No.149 234-240页 [查看摘要][在线阅读][下载 2121K]
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合成路线图解

  • 富马酸沃诺拉赞合成路线图解

    王春燕;程磊;王新平;提文利;

    <正>富马酸沃诺拉赞(vonoprazan fumarate,TAK-438,1),化学名称为5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐,是由日本武田制药研发的新一类胃酸分泌抑制剂,于2014年12月在日本成功上市。富马酸沃诺拉赞是一种钾离子竞争性酸阻滞剂,通过抑制K+与H+-K+-ATP酶(质子泵)的结合,提前终止胃酸的分泌,且抑制胃酸分泌的作用强劲、持久[1-2],

    2019年03期 v.29;No.149 241-244页 [查看摘要][在线阅读][下载 1489K]
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新药信息

  • Patisiran(Onpattro)

    黄炼成;包凯;

    <正>2018年8月10日,全球首个小干扰 RNA(siRNA)药物 Onpattro(通用名为 patisiran) 经美国 FDA 批准上市[1]。Onpattro 是由美国奥尼兰姆(Alnylam)公司研发,用于治疗成人患者因转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR,也称家族性淀粉样多发性神经病变)引起的神经损伤,也是第一个用于治疗 hATTR的药物。Onpattro 通过静脉内输注给药,用药剂量取决于实际体质量,对于体质量小于

    2019年03期 v.29;No.149 245页 [查看摘要][在线阅读][下载 343K]
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  • 米加司他

    谭孝雨;胡春;

    <正>由美国Amicus Therapeutics制药公司研发的治疗罕见X伴性遗传性疾病药物米加司他(migalastat,商品名为Galafold)于2018年8月10日获得美国FDA批准上市,其剂型为胶囊剂,用于年龄在16岁以上伴特定细胞突变的法布里病患者的长期治疗[1]。米加司他的中文化学名称:(+)-(2R,3S,4R,5S)-2-(羟甲基)哌啶-3,4,5-三醇盐酸盐;英文化学名称:(+)-(2R,3S,4R,5S)-2-(hydroxymethyl) piperidine-3,4,5-triol

    2019年03期 v.29;No.149 246页 [查看摘要][在线阅读][下载 395K]
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  • 司替戊醇

    吴梦同;孙铁民;

    <正>2018年8月20日,由Biocodex Sa公司研发的新型治疗癫痫的抗惊厥药物司替戊醇(stiripentol)获得美国FDA批准上市,其商品名为Diacomit。该药物用于治疗2岁或2岁以上正在服用抗癫痫药氯巴占(clobazam)的Dravet综合征患者的癫痫发作。该药物为胶囊剂或口服混悬散剂,推荐每天给药量为50 mg·kg-1,分两次或三次给药[1]。

    2019年03期 v.29;No.149 247页 [查看摘要][在线阅读][下载 275K]
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  • Eravacycline(Xerava)

    邢亚洁;贾娴;

    <正>由Tetraphase Pharmaceuticals公司研发的抗菌药eravacycline于2018年8月27日经美国FDA批准上市,商品名为Xerava[1]。该药是一种新型的含氟四环素类抗菌药,用于治疗18岁及以上患者的复杂腹腔感染(CIAI),其对革兰阴性菌、革兰阳性好氧和兼性细菌、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂多重耐药菌均表现出较强的体外抗菌活性。Xerava为静脉注射剂,剂量为1. 0 mg·kg-1,每隔12 h一次[2]。

    2019年03期 v.29;No.149 248页 [查看摘要][在线阅读][下载 430K]
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  • 多拉韦林

    王燕军;王钝;

    <正>多拉韦林(doravirine)是由默克公司开发的用于治疗艾滋病感染的口服新药,于2018年8月30日获美国FDA批准上市,商品名为Pifeltro。多拉韦林是一种非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI),可与其他抗逆转录病毒药物联合使用,用于无既往抗逆转录病毒药物治疗史的成年HIV-1感染患者。同时获得批准的还有多拉韦林与拉米夫定、富马酸替诺福韦二吡呋酯三种药物联用的治疗方案,此方案治疗对象和多拉韦林作为单剂使用时的

    2019年03期 v.29;No.149 249页 [查看摘要][在线阅读][下载 393K]
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  • Delstrigo(Doravirine/TDF/Lamivudine)

    张真玮;赵临襄;

    <正>Delstrigo是由默沙东公司(M erck&Co.)开发的用于治疗HIV感染的固定剂量复方药物,于2018年8月30日获得美国FDA批准上市。该药为片剂,每片含有100 mg多拉韦林(doravirine)、300 mg富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)和300 mg拉米夫定(lamivudine)[1]。多拉韦林是非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI),于2018年8月30日获得美国FDA批准,中文化学名称:3-氯-5-((1-((4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-噻唑-3-

    2019年03期 v.29;No.149 250页 [查看摘要][在线阅读][下载 346K]
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  • 喜讯:《沈阳药科大学学报》和《中国药物化学杂志》双双入编《中文核心期刊要目总览》

    <正>2018年9月7日由沈阳药科大学主办的《沈阳药科大学学报》和《中国药物化学杂志》被正式通知入编《中文核心期刊要目总览》2017年版(第8版)之"药学"类的核心期刊。《中文核心期刊要目总览》由北京大学出版社出版,该书依据文献计量学的原理和方法,经研究人员对相关文献的检索、统计和分析,以及学科专家评审,评选出78个学科的核心期刊,并按照《中国图书馆分类法》的学科体系,列出了各学科的核心期刊表。

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  • 《中国药物化学杂志》荣获2018年度中国高校优秀科技期刊

    <正>中国高校科技期刊研究会第22次年会于2018年11月5—6日在重庆天来大酒店召开,会议期间发布了2018年度"中国高校杰出科技期刊""中国高校百佳科技期刊""中国高校优秀科技期刊"和"编辑出版质量优秀科技期刊"遴选结果,《中国药物化学杂志》荣获2018年度中国高校优秀科技期刊。2018年度共评选出"杰出科技期刊"24种、"百佳科技期刊"120种、"优秀科技期刊"247种、"编辑出版

    2019年03期 v.29;No.149 200页 [查看摘要][在线阅读][下载 240K]
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