- 匡元杰;鲍刚;王小龙;薛鑫;
目的设计合成2个系列新型聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)抑制剂并测定其体外抗肿瘤细胞增殖活性。方法以上市药物为先导化合物,设计合成了系列以6,8-二氟-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮及6-氟-2-硫代-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮为母核结构的化合物。采用Alarm Blue法测定目标化合物对体外培养的人源乳腺癌细胞MDA-MB-436的增殖抑制作用。结果与结论合成了10个未见文献报道的新化合物,其结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR、质谱确证。初步体外细胞活性结果表明,目标化合物对MDA-MB-436细胞具有一定的增殖抑制作用(IC_(50)值为14.1～1 246 nmol·L~(-1));具有6,8-二氟-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮母核的目标化合物16a～16e对MDA-MB-436细胞的抑制活性普遍高于目标物16f～16j,其中,化合物16c的抑制活性略低于阳性对照药奥拉帕尼;6,8-二氟-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮母核具有一定的抑制肿瘤增殖活性,可为化合物进一步的结构修饰提供参考依据。
2019年03期 v.29;No.149 175-185页 [查看摘要][在线阅读][下载 2320K] [下载次数：409 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：1 ] |[阅读次数：0 ] - 陈以轩;于思佳;赵相欣;王瑞峰;赵冬梅;程卯生;
目的设计合成6-氯喹唑啉类p21活化激酶4(PAK4)抑制剂,并对其酶抑制活性进行评价。方法以2-氨基-5-氯苯甲酸为起始原料,经过环合反应、氯代反应、两次芳香亲核取代反应制得6-氯-2-胺基-4-[(3,5-二(三氟甲基))苄基]胺基喹唑啉类化合物(A类);以取代的甲酸乙酯为起始原料,经过Claisen缩合反应、环合反应、取代反应制得6-氯-2-胺基-4-(1H-3-吡唑基)胺基喹唑啉类化合物(B类)。采用HTRF技术测试目标化合物对PAK4的体外酶抑制活性。结果与结论合成了22个6-氯喹唑啉类衍生物,目标化合物的结构经ESI-MS和~1H-NMR谱确证;初步体外酶活性测试结果表明,A类化合物的活性弱于先导化合物Cl-02(N~4-3,5-双三氟甲基苄基-N~2-环己基喹唑啉-2,4-二胺),B类化合物的活性优于先导化合物Cl-02,其中有8个化合物在1μmol·L~(-1)时对PAK4的抑制率达到50%以上,具有进一步研究的价值。
2019年03期 v.29;No.149 186-193页 [查看摘要][在线阅读][下载 1927K] [下载次数：319 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：0 ] - 张兴;李超;胥佳;曾静;晏婕;王周玉;杨羚羚;
目的设计合成新型选择性人沉默调节蛋白2(SIRT2)抑制剂并评价其抗肿瘤活性。方法首先以非典型组蛋白去乙酰化酶SIRT2作为靶标,在前期研究基础上,设计合成了6个N-(3-或4-取代苯基)-2-(芳基杂基)乙酰胺衍生物,并测试其体外对SIRT2的抑制活性;对活性最佳的化合物测试其对SIRT1和SIRT3的抑制活性从而评价其选择性;采用MTT法评价优选化合物1c对10种肿瘤细胞的抑制活性。结果与结论 6个目标化合物对SIRT2均有抑制作用,其中化合物1c活性最好,在50、5μmol·L~(-1)的抑制率分别为95%、71%,且该化合物对SIRT2具有较好的选择性;细胞水平抗肿瘤活性测试表明,化合物1c对肝癌细胞HUH7有较好的抑制作用,在50、25μmol·L~(-1)时的抑制率分别为92%和78%。该研究为特异性SIRT2小分子抑制剂的开发及靶向SIRT2的抗肿瘤药物研究奠定了一定基础。
2019年03期 v.29;No.149 194-200页 [查看摘要][在线阅读][下载 1162K] [下载次数：272 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：3 ] |[阅读次数：0 ] - 洪岳;朱梁毓;孔博;张弦;宫平;赵燕芳;
目的优化大环内酯类抗生素索利霉素的合成工艺。方法以克拉霉素为起始原料,经O-酰化、羟基活化、环合、糖苷键水解、氧化、氟代、Huisgen环加成及脱保护基共8步反应得到目标物索利霉素。中间体4-叠氮基-1-丁胺草酸盐是由1,4-二溴丁烷经亲核取代、还原及成盐制得。结果与结论确定了索利霉素的合成路线并对多步反应进行了优化,总收率为16.3%(以克拉霉素计),纯度为96.3%(HLPC法),其结构经MS、~1H-NMR和~(13)C-NMR谱确证。该路线所用原料廉价易得、收率较高,为其工业化生产奠定了基础。
2019年03期 v.29;No.149 201-205+244页 [查看摘要][在线阅读][下载 1478K] [下载次数：411 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：2 ] |[阅读次数：0 ] - 顾恩科;张月;胡小霞;冯柏年;
目的对CDK4/6抑制剂abemaciclib的合成路线进行优化。方法以5-甲基吡啶-2-胺为原料,经过Boc保护、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)溴代、氨基取代以及脱Boc四步反应得到中间体5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺,该中间体与6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑反应得到目标物。结果合成中间体5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺时,以5-甲基吡啶-2-胺替代文献方法的6-溴吡啶-3-甲醛,避免了氧化亚铜和液氨的使用,提高了反应的安全性,使得操作更加简单;采用价廉易得的2-丙胺合成N-异丙基乙酰胺,大大降低了成本;目标物的后处理采用结晶的方法,避免了文献中使用的柱色谱方法,且提高了收率。结论优化后的路线总收率为37.5%(以2-丙胺盐酸盐计),较原研路线提高了11.2%。
2019年03期 v.29;No.149 206-210页 [查看摘要][在线阅读][下载 938K] [下载次数：357 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：3 ] |[阅读次数：0 ] - 任雪莲;赵临襄;梁志敏;
目的研究F-moc法固相合成胸腺五肽的纯化方法。方法采用制备高效液相色谱法对固相合成胸腺五肽进行纯化。结果与结论建立了适用于工业化生产的纯化工艺条件,纯化后精肽收率达到62.42%,纯度达到99.25%,并采用质谱法对纯化所得精肽进行了结构鉴定。
2019年03期 v.29;No.149 211-213页 [查看摘要][在线阅读][下载 290K] [下载次数：317 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：0 ] - 曾景;薛粱凤;钱浩;陈晓文;李建其;周爱南;
目的合成抗精神分裂症候选新药SIPI6398,并建立超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)法测定其关键杂质甲磺酸的含量。方法以4-乙酰氨基环己酮为原料,经Wittig-Horner反应、氢化还原、水解重结晶、酯化、还原、与甲磺酰氯反应制得活性酯,该酯再与1-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪反应,通过在盐酸中回流水解,最后经酰化反应制备SIPI6398;采用ESI负离子源模式,经多重反应监测(MRM)对SIPI6398的主要杂质甲磺酸进行定量分析,检测离子对为m/z 94.7→m/z 79.7。使用Waters Acquity UPLC BEH C_(18)色谱柱(2.1 mm×50 mm,1.8μm),以乙腈-5 mmol·L~(-1)醋酸铵水溶液为流动相(梯度洗脱),流速为0.4 mL·min~(-1),柱温为30℃,样品室温度为5℃,进样量为5μL。结果与结论经9步反应制得SIPI6398公斤级合格样品。方法学验证结果表明,甲磺酸在0.1～100μg·mL~(-1)的范围内线性关系良好(r=0.999),进样精密度的RSD为0.20%;方法回收率为91.33%～105.33%,重复性RSD为0.65%。首次采用UPLC-MS/MS方法对SIPI6398中甲磺酸进行了测定,该方法用时短、灵敏度高、选择性强、重复性好。
2019年03期 v.29;No.149 214-218页 [查看摘要][在线阅读][下载 833K] [下载次数：219 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：1 ] |[阅读次数：0 ] - 陈梦迪;杨安江;张晓庆;张福利;赵春杰;
目的研究拉科酰胺原料药中有关物质的来源及合成方法,为产品质量控制提供依据和杂质对照品。方法在参考拉科酰胺原料药相关合成方法的基础上,以Boc-D-丝氨酸为原料,经多步反应分别制得拉科酰胺的6种有关物质:(R)-2-氨基-N-苄基-3-羟基丙酰胺(A)、(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-羟基丙酰胺(B)、(2R)-2-(乙酰胺基)-3-(乙酰氧基)-N-(苯甲基)丙酰胺(C)、N-[(1R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧代-2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2-甲基丙酯(D)、(R)-N-苄基-2-(3-苄基脲基)-3-甲氧基丙酰胺(E)、(R)-N-苄基-3-甲氧基-2-(N-甲基乙酰氨基)丙酰胺(F)。结果与结论合成的6种拉科酰胺有关物质的结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR、HR-MS谱确证,可作为拉科酰胺原料药的杂质对照品,其中有关物质E和F为新化合物。
2019年03期 v.29;No.149 219-223页 [查看摘要][在线阅读][下载 1234K] [下载次数：226 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：0 ]
- 黄炼成;包凯;
<正>2018年8月10日,全球首个小干扰 RNA(siRNA)药物 Onpattro(通用名为 patisiran) 经美国 FDA 批准上市[1]。Onpattro 是由美国奥尼兰姆(Alnylam)公司研发,用于治疗成人患者因转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR,也称家族性淀粉样多发性神经病变)引起的神经损伤,也是第一个用于治疗 hATTR的药物。Onpattro 通过静脉内输注给药,用药剂量取决于实际体质量,对于体质量小于
2019年03期 v.29;No.149 245页 [查看摘要][在线阅读][下载 343K] [下载次数：597 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：2 ] |[阅读次数：0 ] - 谭孝雨;胡春;
<正>由美国Amicus Therapeutics制药公司研发的治疗罕见X伴性遗传性疾病药物米加司他(migalastat,商品名为Galafold)于2018年8月10日获得美国FDA批准上市,其剂型为胶囊剂,用于年龄在16岁以上伴特定细胞突变的法布里病患者的长期治疗[1]。米加司他的中文化学名称:(+)-(2R,3S,4R,5S)-2-(羟甲基)哌啶-3,4,5-三醇盐酸盐;英文化学名称:(+)-(2R,3S,4R,5S)-2-(hydroxymethyl) piperidine-3,4,5-triol
2019年03期 v.29;No.149 246页 [查看摘要][在线阅读][下载 395K] [下载次数：191 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：1 ] - 吴梦同;孙铁民;
<正>2018年8月20日,由Biocodex Sa公司研发的新型治疗癫痫的抗惊厥药物司替戊醇(stiripentol)获得美国FDA批准上市,其商品名为Diacomit。该药物用于治疗2岁或2岁以上正在服用抗癫痫药氯巴占(clobazam)的Dravet综合征患者的癫痫发作。该药物为胶囊剂或口服混悬散剂,推荐每天给药量为50 mg·kg-1,分两次或三次给药[1]。
2019年03期 v.29;No.149 247页 [查看摘要][在线阅读][下载 275K] [下载次数：264 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：1 ] |[阅读次数：0 ] - 邢亚洁;贾娴;
<正>由Tetraphase Pharmaceuticals公司研发的抗菌药eravacycline于2018年8月27日经美国FDA批准上市,商品名为Xerava[1]。该药是一种新型的含氟四环素类抗菌药,用于治疗18岁及以上患者的复杂腹腔感染(CIAI),其对革兰阴性菌、革兰阳性好氧和兼性细菌、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂多重耐药菌均表现出较强的体外抗菌活性。Xerava为静脉注射剂,剂量为1. 0 mg·kg-1,每隔12 h一次[2]。
2019年03期 v.29;No.149 248页 [查看摘要][在线阅读][下载 430K] [下载次数：164 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：0 ] - 王燕军;王钝;
<正>多拉韦林(doravirine)是由默克公司开发的用于治疗艾滋病感染的口服新药,于2018年8月30日获美国FDA批准上市,商品名为Pifeltro。多拉韦林是一种非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI),可与其他抗逆转录病毒药物联合使用,用于无既往抗逆转录病毒药物治疗史的成年HIV-1感染患者。同时获得批准的还有多拉韦林与拉米夫定、富马酸替诺福韦二吡呋酯三种药物联用的治疗方案,此方案治疗对象和多拉韦林作为单剂使用时的
2019年03期 v.29;No.149 249页 [查看摘要][在线阅读][下载 393K] [下载次数：336 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：2 ] |[阅读次数：0 ] - 张真玮;赵临襄;
<正>Delstrigo是由默沙东公司(M erck&Co.)开发的用于治疗HIV感染的固定剂量复方药物,于2018年8月30日获得美国FDA批准上市。该药为片剂,每片含有100 mg多拉韦林(doravirine)、300 mg富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)和300 mg拉米夫定(lamivudine)[1]。多拉韦林是非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI),于2018年8月30日获得美国FDA批准,中文化学名称:3-氯-5-((1-((4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-噻唑-3-
2019年03期 v.29;No.149 250页 [查看摘要][在线阅读][下载 346K] [下载次数：111 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：0 ]