中国药物化学杂志

The Editorial Department of Chinese Journal of Medicinal Chemistry

 

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研究论文

  • 苯甘氨羟肟酸类化合物的设计、合成及其抑制炭疽致死因子的活性

    刘晶晶;张城;韩诚;顾为;聂爱华;闫海涛;

    目的设计、合成炭疽致死因子抑制剂,并测定其对炭疽致死因子的抑制活性和抵抗炭疽致死毒素的活性,得到具有自主知识产权的抗炭疽致死毒素中毒药物。方法以LFI40为先导结构,依据其与炭疽致死因子结合的结构特征,设计了含苯环的羟肟酸类化合物;以D-对羟基苯甘氨酸为起始原料,依次经酯化反应、还原反应、氨基的保护和成醚反应、磺酰胺化反应以及酯基与羟胺的反应得到目标化合物;利用荧光多肽裂解试验、鼠类巨噬细胞样细胞系RAW 264.7模型和动物体内抵抗炭疽致死毒素(PA+LF)的药效研究,评价了目标化合物对炭疽致死因子的抑制活性和抵抗炭疽致死毒素的活性,并对抑制炭疽致死因子活性的选择性进行研究。结果与结论合成了13个未见文献报道的目标化合物,其结构经~1H-NMR、MS谱确证;活性评价结果表明化合物I-1和I-11对炭疽致死因子具有较高的抑制活性和较好的选择性,并具有良好的抵抗炭疽致死毒素的活性,其中,I-1抑制炭疽致死因子的活性和选择性以及抵抗炭疽致死毒素的活性不但与LFI40相当,而且其制备方法较为简单,值得进一步研究。

    2019年04期 v.29;No.150 251-259页 [查看摘要][在线阅读][下载 1697K]
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  • 苯磺酰胺类 mIDH2抑制剂的设计、合成及生物活性评价

    刘鹏宇;姚坤;刘海鹏;杨杰;魏清筠;曹鹏;赖宜生;

    目的设计并合成新型结构的苯磺酰胺类IDH2突变体抑制剂。方法在现有IDH2突变体抑制剂AGI-6780的基础上,基于其与靶蛋白结合的晶体结构,利用环合策略和生物电子等排原理,设计了两个系列苯磺酰胺类目标化合物。采用体外酶学活性测定方法评价目标化合物对IDH2~(R140Q)突变体活性的影响。结果与结论合成了12个未见文献报道的苯磺酰胺类目标化合物,其结构经~1H-NMR、MS谱确证。生物活性评价结果表明,大多数目标化合物对IDH2~(R140Q)突变体显示不同程度的抑制活性,5个目标化合物的IC_(50)达到纳摩尔级水平,其中Ⅰ-1和Ⅱ-1的活性最强,值得进一步研究。

    2019年04期 v.29;No.150 260-267页 [查看摘要][在线阅读][下载 2036K]
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  • 三苯基吡唑甲酮类化合物的合成及对6-OHDA 损伤的SH-SY5Y 细胞的保护作用

    张乐华;冯秀娥;李青山;

    目的设计合成系列三苯基吡唑甲酮类化合物,测定其对6-羟基多巴胺(6-OHDA)损伤的SH-SY5Y细胞的保护作用,并初步探讨其构效关系。方法以2,5-二甲氧基苯乙酮为起始原料,经过Claisen-Schmidt反应和亲核加成合成目标化合物。采用CCK-8法考察了目标化合物对6-OHDA损伤的SH-SY5Y细胞的保护作用。结果与结论合成了8个未见文献报道的新化合物,其结构均经MS、~1H-NMR、~(13)C-NMR谱确证。体外活性筛选结果表明,化合物4c、4d、5c、5d具有较好的细胞保护作用,其EC_(50)值为1.1~9.6μmol·L~(-1),与阳性对照雷沙吉兰相当(EC_(50)=1.6μmol·L~(-1))。

    2019年04期 v.29;No.150 268-272页 [查看摘要][在线阅读][下载 670K]
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  • 含有α-氨基醇片段的2H-1,4-苯并噁嗪类化合物的合成研究

    解歆宇;耿小惠;鲍莹;刘建宇;刘依林;王越;王斌;梁伊静;杨辰;许永男;

    目的合成含有α-氨基醇片段的2H-1,4-苯并噁嗪类化合物。方法以邻硝基苯酚类化合物为原料,经与2-溴代羧酸酯的Williamson醚合成、还原硝基成氨基、分子内酯胺解关环酰基化、LiBEt_3H还原得到目标化合物。结果与结论合成了9个α-氨基醇型2H-1,4-苯并噁嗪类化合物,其结构经~1H-NMR和MS谱表征。该合成方法适合2位无取代或小结构取代的该类型化合物的合成。

    2019年04期 v.29;No.150 273-278页 [查看摘要][在线阅读][下载 724K]
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  • 瑞博西尼的微波辅助合成新工艺

    史兴鹏;全彦妮;王宜轩;李卓荣;李艳萍;

    目的寻找抗肿瘤新药瑞博西尼的高效合成新工艺。方法首先采用一锅反应制备带有瑞博西尼C-6和N-7两个取代基团的2-环戊氨基-N,N-二甲基乙酰胺;然后,在微波辅助加热条件下,与起始物4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-醛经过第二个一锅反应构建吡咯并嘧啶骨架中间体;该中间体先后经过氧化、强碱条件下的芳香亲核取代反应和最后脱保护得到目标化合物瑞博西尼。结果该工艺虽然包括7步反应,实际只有5步需要简单后处理或纯化。微波加热提高了反应速率,反应时间明显缩短。合成总收率约15%,终产物HPLC纯度大于99.5%。结论此微波辅助新工艺试剂易得、操作简单、条件温和,可用于瑞博西尼的放量研究,亦适于2,6,7-取代吡咯并嘧啶类似物小分子库的快速建立。

    2019年04期 v.29;No.150 279-283+289页 [查看摘要][在线阅读][下载 1584K]
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  • HBV衣壳蛋白抑制剂GLS4的合成工艺研究

    张宇;陈梦雅;刘思凡;杨洋;梁欢;黄林峰;许军;胡文祥;李庶心;

    目的优化HBV衣壳蛋白抑制剂GLS4合成方法。方法以D-乳酸乙酯和双乙烯酮为原料制备(R)-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基-3-氧代丁酸酯(3),3与2-噻唑-甲脒盐酸盐、2-溴-4-氟苯甲醛制备得到(R)-(R)-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯(6),6与乙醇锂反应得到(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(7),7经NBS溴化后与吗啉反应得到目标化合物GLS4。结果与结论 GLS4结构经MS、~1H-NMR谱确证,并对其进行了旋光测定。该路线合成总收率为36.7%,较文献收率提高了12.5%,优化后的工艺各步反应条件温和,原料成本降低,可为工业化生产提供参考。

    2019年04期 v.29;No.150 284-289页 [查看摘要][在线阅读][下载 1814K]
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  • 帕博西尼的合成工艺研究

    赵书强;滕学鹏;程凯;刘志国;孙敬勇;

    目的优化抗癌药帕博西尼的合成工艺。方法以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯为原料,依次经过亲核取代、水解、缩合、甲基化、Wittig-Horner反应、NBS溴化和氧化、亲核取代、Heck偶联以及水解制备得到帕博西尼。结果与结论目标物的结构经~1H-NMR和~(13)C-NMR谱确证,总收率为26.3%(以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯计),HPLC检测纯度为99.36%。改进后的工艺原料价格低廉、反应条件温和、操作简便,适合工业化生产。

    2019年04期 v.29;No.150 290-296页 [查看摘要][在线阅读][下载 1405K]
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  • 艾司奥美拉唑钠有关物质的合成

    宗在伟;龚昌凯;刘志朋;陈磊;

    目的合成艾司奥美拉唑钠产品中两个N-吡啶取代杂质,加强其质量控制。方法以奥美拉唑硫醚和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐为起始原料,经取代反应得到奥美拉唑硫醚N-吡啶取代物(A),再经不对称氧化反应得到N-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶)甲基艾司奥美拉唑(B)。结果与结论目标化合物的结构经过质谱、核磁确证,纯度均大于98.0%,可用于艾司奥美拉唑钠产品研究质量控制的对照品。本工艺所用原料易得,成本低,纯度高。

    2019年04期 v.29;No.150 297-299页 [查看摘要][在线阅读][下载 739K]
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  • 蝙蝠蛾拟青霉菌丝体化学成分研究

    曹阳;张淑华;梁冲;李博腾;董升;张国刚;

    目的研究蝙蝠蛾拟青霉菌丝体正丁醇层的化学成分。方法通过硅胶柱色谱法和制备型HPLC等技术手段从蝙蝠蛾拟青霉菌丝体中正丁醇层分离得到8个化合物,并通过NMR波谱技术等手段鉴定化合物的结构。结果从蝙蝠蛾拟青霉菌丝体正丁醇层萃取部位得到的8个化合物分别为(5S,6R,7S,8R)-5-amino-(2Z,4Z)-1,2,3-trihydroxybuta-2,4-dienyloxy-pentane-6,7,8,9-tetraol(1)、2′-O-methyladenosine(2)、5′-O-acetyl-9-β-arabinofuranosyl adenosine(3)、3′-O-(β-D-glucosyl)adenosine(4)、Cyclo(Asn-Ile)(5)、Cyclo(Asn-Phe)(6)、4″-O-methyldaidzin(7)、4″-O-methylglycitin(8)。结论化合物1~7均为首次从梗孢科(Moniliaceae)瓶梗青霉属中分离得到的化合物。

    2019年04期 v.29;No.150 300-304页 [查看摘要][在线阅读][下载 587K]
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综述

  • 程序性细胞坏死抑制剂的研究进展

    张浩;缪震元;张万年;庄春林;

    程序性细胞坏死是一种细胞主动的死亡方式,主要由受体相互作用蛋白激酶1(receptor-interacting protein kinase 1,RIPK1)、受体相互作用蛋白激酶3(receptor-interacting protein kinase 3,RIPK3)和混合系列蛋白激酶结构域样蛋白(mixed lineage kinase domain like protein,MLKL)调控。研究表明,程序性细胞坏死的机制是RIPK1和RIPK3形成复合体并激活MLKL,MLKL形成三聚体后定位在细胞膜上并导致细胞膜破裂,内容物流出,诱发细胞周围的炎症反应,并引起许多相关的疾病,如神经退行性疾病、缺血性疾病、病毒感染性疾病。因此,抑制程序性细胞坏死对治疗其相关疾病具有重要意义。本文综述了一系列程序性细胞坏死的抑制剂,包括新活性化合物、临床现有药物、商业化活性化合物以及天然产物。

    2019年04期 v.29;No.150 305-316页 [查看摘要][在线阅读][下载 5227K]
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  • 喹唑啉酮类选择性PI3Kδ抑制剂的研究进展

    刘统申;刘兆鹏;

    磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)主要分布在造血细胞和免疫细胞中,对于B细胞的活化、增殖非常重要。PI3Kδ抑制剂可用于免疫相关的疾病与血液肿瘤的治疗。PI3Kδ抑制剂的化学结构多种多样,其中喹唑啉酮类选择性PI3Kδ抑制剂能诱导PI3Kδ构象的改变,是螺旋桨型PI3Kδ抑制剂的代表。本文基于喹唑啉酮类选择性PI3Kδ抑制剂与铰链区结合的结构不同(分为嘌呤类、吡唑并嘧啶类、嘧啶类),对近年来喹唑啉酮类选择性PI3Kδ抑制剂的最新研究进展进行综述。

    2019年04期 v.29;No.150 317-324页 [查看摘要][在线阅读][下载 1694K]
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合成路线图解

  • 拉罗替尼合成路线图解

    邱献华;王美军;张美慧;董金华;

    <正>拉罗替尼(larotrectinib,LOXO-101),中文化学名称为(S)-N-{5-[(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺,分子量:428.44,CAS 登记号:1223403-58-4。拉罗替尼是一种具有高选择性的口服原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂,商品名为 Vitrakvi。2018 年 11 月 26 日,FDA 批准其上市,用于治疗具有神经营养性

    2019年04期 v.29;No.150 325-328+250页 [查看摘要][在线阅读][下载 1462K]
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新药信息

  • Duvelisib (Copiktra)

    李金岩;刘屹闯;林斌;

    <正>Duvelisib(Copiktra)由美国 Verastem 公司制药公司研制并于 2018 年 9 月 24 日通过 FDA 批准上市。其通用名为 duvelisib,商品名为 Copiktra。Copiktra 用于治疗多种具有复发性或难以治愈的血癌,包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和滤泡性淋巴瘤(FL)[1]。Copiktra 是作用于磷酸肌醇 3-激酶(PI3K)靶点的口服药物,也是首个获批的 PI

    2019年04期 v.29;No.150 329页 [查看摘要][在线阅读][下载 289K]
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  • Dacomitinib (Vizimpro)

    孙楠楠;赵冬梅;

    <正>Dacomitinib 是辉瑞公司与SFJ Pharmaceuticals公司合作开发的一种酪氨酸激酶抑制剂,于 2018 年 9 月 27 日获美国 FDA 批准上市,商品名为 Vizimpro。该药用于治疗 EGFR(表皮生长因子受体)基因外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 置换突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。Vizimpro 的推荐剂量为每日一次口服 45 mg[1]。Dacomitinib 的中文化学名称为

    2019年04期 v.29;No.150 330页 [查看摘要][在线阅读][下载 423K]
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  • Sarecycline hydrochloride (Seysara)

    孙文娇;陈国良;

    <正>2018 年 10 月 1 日,Almirall SA 制药公司研发的 sarecycline hydrochloride 片剂经美国 FDA 批准上市,商品名为 Seysara(共批准了 3 个规格,分别是 60 mg、100 mg 和 150 mg)。Seysara 用于治疗 9 岁及以上人群的中重度痤疮,这是第一种用于治疗痤疮的窄谱四环素类抗生素[1]。寻常痤疮是一种常见的慢性皮肤病,涉及毛囊皮脂腺单位(毛囊及其伴随的皮脂腺)的阻

    2019年04期 v.29;No.150 331页 [查看摘要][在线阅读][下载 582K]
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  • Omadacycline tosylate (Nuzyra)

    王美军;董金华;

    <正>Omadacycline tosylate 是由帕拉泰克制药公司(Paratek Pharmaceuticals,Inc) 研发的新型四环素类抗生素,于 2018 年 10 月 2 日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市,用于治疗社区获得性细菌性肺炎(CABP)和急性细菌性皮肤感染和皮肤结构感染(ABSSSI)的成人患者。其商品名为 Nuzyra,通过静脉注射或者口服给药[1]。Omadacycline tosylate 的中文化学

    2019年04期 v.29;No.150 332页 [查看摘要][在线阅读][下载 488K]
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  • Inotersen sodium (Tegsedi)

    刘晓倩;郭春;

    <正>Inotersen sodium 是由 Ionis Pharmaceuticals 公司开发的一种转甲状腺素蛋白(TTR)的反义寡核苷酸类药物,用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)。2018 年 4 月,Akcea Therapeutics 公司获得 Ionis Pharmaceuticals 公司授予的全球独家营销权利。2018 年 7 月 6 日,欧盟批准其皮下制剂上市。2018 年 8 月,Akcea Therap

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  • Talazoparib tosylate (Talzenna)

    张冰琦;胡春;

    <正>最初由 LEAD Therapeutics 研发,后被辉瑞收购的 talazoparib tosylate,于 2018 年 10 月 16 日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市,商品名为 Talzenna。该药是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 1/2(PARP-1 和 PARP-2)抑制剂,用于治疗 BRCA 突变/HER-2 阴性转移性乳腺癌[1]。Talzenna 为口服胶囊剂,每粒含有 0.25 mg 或 1 mg 的 tala

    2019年04期 v.29;No.150 334页 [查看摘要][在线阅读][下载 375K]
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  • 国邦医药化工集团

    <正>共享科学、自然、生命之美!集团简介Company Introduction国邦医药化工集团有限公司由新昌和宝生物科技有限公司、浙江国邦药业有限公司、山东国邦药业股份有限公司组成,目前形成以医药化工技术为核心的医药原料药、精细化学品、兽药、饲料添加剂为主体的三个地域的企业集团。新昌和宝生物科技有限公司秉承国邦企业专业的制造技术,重点从事食用添加剂、饲料添加剂以及预防和治疗用动物药品的研发、生产,年销量产值4亿元。经营兽药原料及添加剂入行早,

    2019年04期 v.29;No.150 246页 [查看摘要][在线阅读][下载 1349K]
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  • 喜讯:《沈阳药科大学学报》和《中国药物化学杂志》双双入编《中文核心期刊要目总览》

    <正>2018年9月7日由沈阳药科大学主办的《沈阳药科大学学报》和《中国药物化学杂志》被正式通知入编《中文核心期刊要目总览》2017 年版(第8版)之"药学"类的核心期刊。《中文核心期刊要目总览》由北京大学出版社出版,该书依据文献计量学的原理和方法,经研究人员对相关文献的检索、统计和分析,以及学科专家评审,评选出78个学科的核心期刊,并按照《中国图书馆分类法》的学科体系,列出了各学科的核心期刊表。北京大学图书馆文献计量研究室、《中文核

    2019年04期 v.29;No.150 259页 [查看摘要][在线阅读][下载 218K]
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  • 《中国药物化学杂志》荣获2018年度中国高校优秀科技期刊

    <正>中国高校科技期刊研究会第22次年会于2018年11月5—6日在重庆天来大酒店召开,会议期间发布了2018年度"中国高校杰出科技期刊""中国高校百佳科技期刊""中国高校优秀科技期刊"和"编辑出版质量优秀科技期刊"遴选结果,《中国药物化学杂志》荣获2018年度中国高校优秀科技期刊。2018年度共评选出"杰出科技期刊"24种、"百佳科技期刊"120种、"优秀科技期刊"247种、"编辑出版质量优秀科技期刊"53种。这是本刊继2016年荣获中国高

    2019年04期 v.29;No.150 324页 [查看摘要][在线阅读][下载 65K]
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  • 江苏恩华药业股份有限公司

    <正>江苏恩华药业股份有限公司为科、工、贸一体化的医药综合型企业,是国家精神类药品定点生产单位、高新技术企业、国家知识产权试点单位、银行信用等级AAA企业,国家"20年20星"医药质量管理明星企业,国际环境认证(ISO14000)确认企业,江苏省首批创新型企业,江苏省优秀民营企业,国家医药工业百强企业,深交所上市企业(002262)。"恩华"商标被评为江苏省著名商标。公司是国内一家专注于中枢神经药物领域细分市场的制药企业,已经形成了涵盖麻醉、抗焦虑、抗抑郁、镇痛镇静、抗癫痫等全部中枢神经领域的一系列药物产品。

    2019年04期 v.29;No.150 335页 [查看摘要][在线阅读][下载 992K]
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