研究论文

• PLK1抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

  黄道伟;杨吉霞;张庆伟;柴婷婷;张越;李建其;

  目的 设计合成一类新型PLK1抑制剂，并测试其对PLK1激酶的抑制活性，探讨初步构效关系，为后续相关研究提供参考。方法 以化合物HBST145为基础，通过生物电子等排等方法，设计、合成新型PLK1抑制剂，分别采用均相时间分辨荧光法和CCK-8法测定化合物对PLK1激酶的抑制活性以及抗肿瘤细胞增殖活性。结果与结论共合成了10个新化合物，其结构均经ESI-MS和~1H-NMR确证。抑酶活性结果表明化合物5a～5d、5j对PLK1抑制活性的IC_(50)值分别为2.58、3.09、7.08、3.61、8.99 nmol·L~(-1),活性优于化合物HBST145。目标化合物5a～5j对HL-60和THP-1细胞的抗增殖活性均明显提高，其中化合物5d的抗细胞增殖活性较好，可作为优选化合物进行深入研究。

  2023年04期 v.33;No.192 241-249页 [查看摘要][在线阅读][下载 943K]
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• 新型c-Met/VEGFR-2双靶点抑制剂的设计、合成及生物活性研究

  黄道伟;张越;陈颖;马林登;赵炳洋;柴婷婷;杨吉霞;

  目的 设计合成一类新型c-Met/VEGFR-2双靶点抑制剂，并分别评价其对c-Met和VEGFR-2的抑制活性，探讨初步构效关系，为后续相关研究提供参考。方法 以化合物HBST144为基础，通过生物电子等排等方法，设计、合成新型c-Met/VEGFR-2双靶点抑制剂，采用均相时间分辨荧光法测定化合物对激酶的抑制活性。结果与结论共合成了8个新化合物，其结构均经~1H-NMR、~(13)C-NMR和HR-MS确证。抑酶活性结果表明化合物31e具有较强的c-Met和VEGFR-2激酶抑制活性，IC_(50)值分别为0.062μmol·L~(-1)和0.061μmol·L~(-1),可作为优选化合物进行深入研究。

  2023年04期 v.33;No.192 250-259页 [查看摘要][在线阅读][下载 1082K]
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• 替格瑞洛中亚硝胺类杂质研究

  李庆;王琳;熊学武;关晴;刁富城;

  目的 对替格瑞洛合成工艺中产生亚硝胺类杂质的可能性进行研究。方法 从理论分析、实验论证、文献方法重现等方面评估亚硝胺类杂质产生的风险，并采用液相质谱检测和核磁共振技术对目标化合物进行结构确证。结果与结论 TG-4与亚硝酸钠反应优先生成重氮化合物，再关环形成三氮唑结构，并未产生亚硝胺类化合物。替格瑞洛与亚硝酸钠反应生成的亚硝胺类杂质(API-NO)仅为专利推测结构，专利中未对其进行完整的结构确证，而本研究通过实验论证及专利方法重现，并经过完整的结构确证证实专利中推导的结构有误，实际反应过程为亚硝酸钠与替格瑞洛的三元环反应，形成稳定的五元环结构，即本研究中的杂质1,而不是与仲胺反应生成亚硝胺类杂质。实际生成的杂质1无致突变性，为一般有机杂质，且在原料药中的残留量非常低(多批次商业生产规模均小于10~(-6))。

  2023年04期 v.33;No.192 260-269页 [查看摘要][在线阅读][下载 1344K]
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• 基于QbD理念对富马酸丙酚替诺福韦中关键杂质的控制策略

  陈英杰;罗国虎;车兴宗;范尚武;杨海川;

  目的 对富马酸丙酚替诺福韦制备过程中的关键异构体杂质进行研究，以控制富马酸丙酚替诺福韦原料药的质量。方法 采用质量源于设计(QbD)理念，结合LC-MS对异构体杂质的衍生物和流向进行了分析确认并定向合成，利用杂质添加实验确定每一步反应的杂质控制策略。结果与结论确证了异构体杂质(R)-1-(6-氨基-3H-嘌呤-3-基)丙-2-醇以及其后续的衍生路径，并制定合理的杂质控制策略，从而保证富马酸丙酚替诺福韦原料药质量符合ICH指导原则的要求。

  2023年04期 v.33;No.192 270-274页 [查看摘要][在线阅读][下载 846K]
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• PARP1抑制剂AZD5305合成工艺研究

  李春;党诗涵;张倩倩;钱宇卿;周思雨;闵清;李铭东;胡文祥;

  目的 优化PARP1抑制剂AZD5305的合成工艺。方法 以6-甲基-5-硝基烟酸乙酯为原料，经过缩合、氧化、Wittig反应、氢化、脱氢、还原反应制备中间体3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(8);以5-溴吡啶-2-甲酸甲酯为原料，经钯催化偶联、氨解、脱保护基制备中间体N-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-甲酰胺(12);将中间体8氯代后与中间体12反应制得AZD5305。结果与结论目标化合物结构经MS和NMR确证，优化后的工艺条件更加温和，操作简单，生产成本低，产品质量稳定可控。

  2023年04期 v.33;No.192 275-279页 [查看摘要][在线阅读][下载 667K]
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• 鸦胆子化学成分的研究

  苏丹;刘沛洋;龚驰;李达翃;华会明;

  目的 对鸦胆子果实的化学成分进行研究。方法 采用多种色谱法对鸦胆子果实乙醇提取物的化学成分进行分离，并结合理化性质及波谱解析等方法进行结构鉴定。结果与结论从鸦胆子果实乙醇提取物中分离鉴定出17个化合物，分别为(4R,5S)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-羟甲基-四氢呋喃-2-酮(1)、臭矢菜素A(2)、臭矢菜素D(3)、(7R,8S)-榕醛(4)、hawthornnin G(5)、山橘脂酸(6)、去氢双松柏醇(7)、schinifolisatin A(8)、(+)-7′-methoxylariciresinol(9)、meliasendanin A(10)、(+)-南烛木树脂酚(11)、(7S,8R)-愈创木酚甘油-8-香兰素醚(12)、(7R,8R)-愈创木酚甘油-8-香兰素醚(13)、赤式-愈创木基甘油-8-O-4′-芥子醇醚(14)、苏式-愈创木基甘油-8-O-4′-芥子醇醚(15)、秦皮素(16)和(+)-ent-ficusol(17)。其中，化合物1为新降木脂素类化合物，化合物8～10、12、13为首次从该属植物中分离得到。

  2023年04期 v.33;No.192 280-289页 [查看摘要][在线阅读][下载 963K]
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综述

• 苏氨酸酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

  王建宁;吴海越;孙健文;郑志超;

  苏氨酸酪氨酸激酶(TTK),又称单级纺锤体1(Mps1),是纺锤体组装检查点的核心组成部分，其功能是确保染色体正确分布到子细胞。TTK在多种恶性肿瘤细胞中过表达，已成为癌症治疗的潜在靶点。本文总结了小分子TTK抑制剂的研究进展，结合化合物结构特征分析了不同化合物与TTK的作用模式，讨论了当前研究中面临的问题，并对今后的研究方向做一展望，以期为新型TTK抑制剂的研发提供参考。

  2023年04期 v.33;No.192 290-302页 [查看摘要][在线阅读][下载 1385K]
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• 蛋白降解靶向嵌合体的研究进展

  王美军;杨翠慧;张美慧;董金华;

  蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种依赖泛素-蛋白酶体系统(UPS)降解与目标疾病相关蛋白质的异质双功能小分子。近期针对传统雌激素受体和雄激素受体的PROTAC药物已进入临床试验阶段，使得PROTAC得到更加广泛的关注。本文介绍了PROTAC的发展历程以及研究现状，总结了PROTAC分子靶向不可成药蛋白、克服药物靶标积累和耐药性等技术优势，并对如何寻找最佳的蛋白质降解靶点、寻找新的E3连接酶、扩大临床治疗范围等发展趋势进行综述。

  2023年04期 v.33;No.192 303-314页 [查看摘要][在线阅读][下载 1268K]
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合成路线图解

• 达沙替尼合成路线图解

  闫宇飞;姜春风;张彬;刘婉婷;刘彬;

  <正>达沙替尼（dasatinib）又名DASA锡IB，化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-（{6-[4-(2-羟乙基）-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基}氨基）-5-噻唑甲酰胺，分子式：C_(22)H_(26)ClN_7O_2S，分子量：488.01,CAS登记号：302962-49-8。达沙替尼是由百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）研发的一款第二代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI），其一水合物于2006年2月经美国FDA批准上市，商品名为Sprycel，用于治疗既往治疗失败或不耐受的成人慢性髓性白血病（chronice myelogenous leukemia,CML）患者，同时还用于治疗对其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）成人患者。2010年10月，美国FDA批准扩大达沙替尼适应症，用于治疗首次诊断为罕见白血病———费城染色体阳性慢性期慢性骨髓性白血病~([1-2])。

  2023年04期 v.33;No.192 315-318页 [查看摘要][在线阅读][下载 821K]
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新药信息

• 沃诺拉赞

  王依林;胡春;

  <正>沃诺拉赞片、阿莫西林胶囊和克拉霉素片的三联组合包装制剂由美国Phathom Pharmaceuticals公司研发，于2022年5月3日经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，商品名为Voquezna Triple Pak，其中沃诺拉赞（vonoprazan）是一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂~([1])。Voquezna Triple Pak在临床上用于治疗成人幽门螺杆菌感染~([1])。该药物推荐的剂量是每次给药沃诺拉赞20mg、阿莫西林500mg、克拉霉素500mg，每日两次（间隔12h），随餐或不随餐服用，持续用药14d~([1])。

  2023年04期 v.33;No.192 319页 [查看摘要][在线阅读][下载 576K]
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• 富替巴替尼

  许忠凯;孙铁民;

  <正>富替巴替尼（futibatinib）由日本大鹏制药（Taiho Pharmaceutical）旗下的Taiho Oncology公司研制，于2022年9月30日经美国FDA批准上市，商品名为Lytgobi，用于治疗成纤维细胞生长因子受体2(fibroblast growth factor receptor2,FGFR2）基因融合的局部晚期或转移性肝内胆管癌的成年患者。富替巴替尼是一种不可逆共价结合的FGFR抑制剂，其他已批准上市的FGFR抑制剂均为可逆性ATP竞争性抑制剂。本品为片剂，推荐剂量为每日20mg，每日一次~([1])。

  2023年04期 v.33;No.192 320页 [查看摘要][在线阅读][下载 608K]
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• 沈阳药科大学期刊编辑部简介

  <正>沈阳药科大学期刊编辑部共编辑出版《沈阳药科大学学报》《中国药物化学杂志》《亚洲药物制剂科学》《亚洲传统医药》《亚洲社会药学》《中国药剂学杂志》(网络版)《高等药学教育研究》和《多酚杂志》共8种期刊。

  2023年04期 v.33;No.192 236页 [查看摘要][在线阅读][下载 491K]
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• 沈阳药科大学主办3种期刊荣获“中国高校杰出·百佳·优秀科技期刊”奖

  <正>近日，中国高校科技期刊研究会第26次年会正式公布了2022年度“中国高校杰出·百佳·优秀科技期刊”遴选结果，沈阳药科大学主办的3种期刊获得多项荣誉，入选2022中国高校科技期刊建设示范案例。其中《亚洲药物制剂科学（英文）》荣获“中国高校杰出科技期刊”奖，《沈阳药科大学学报》荣获“中国高校百佳科技期刊”奖，《中国药物化学杂志》荣获“中国高校优秀科技期刊”奖。

  2023年04期 v.33;No.192 274页 [查看摘要][在线阅读][下载 560K]
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• 本刊编委刘刚教授主编的《药物化学与药物研发案例》出版发行

  <正>近日,由《中国药物化学杂志》编委、清华大学药学院刘刚教授主编,清华大学出版社出版的《药物化学及药物研发案例》正式与读者见面。该书是我国第一部以案例为基础的药学教材,并辅以教学ppt、试题及参考答案、参考文献等内容,将药物化学的教学思政体现在了具体药物的研发案例中。该书由教育部高等学校药学类专业教学指导委员会牵头组织,以适应基础药学拔尖人才培养的教学要求。

  2023年04期 v.33;No.192 321页 [查看摘要][在线阅读][下载 449K]
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