- 黄道伟;张庆伟;柴婷婷;张越;李建其;
目的 设计并合成一系列新型PLK1抑制剂，测试其对PLK1激酶的体外抑制活性，初步探究其构效关系，为后续相关研究提供参考。方法 以临床药物伏拉塞替为先导化合物，通过骨架跃迁和生物电子等排等方法，设计并合成新型PLK1抑制剂，采用均相时间分辨荧光法测定目标化合物对PLK1激酶的体外抑制活性。结果与结论共合成了14个目标化合物，其结构经MS、~1H-NMR谱确证。活性结果表明化合物5a、5e、5i、5j和9b具有较强的PLK1抑制活性，IC_(50)值分别为9.01、3.11、6.47、2.65、7.41 nmol·L~(-1),均优于阳性对照药伏拉塞替(IC_(50)值为9.59 nmol·L~(-1)),其中化合物5e和5j可作为优选化合物进行深入研究。
2023年05期 v.33;No.193 321-330页 [查看摘要][在线阅读][下载 1261K] [下载次数：249 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：0 ] - 黄道伟;张庆伟;柴婷婷;张越;李建其;
目的 设计并合成一系列新型PLK1抑制剂，测试其对PLK1激酶的体外抑制活性，初步探究其构效关系，为后续相关研究提供参考。方法 以临床药物伏拉塞替为先导化合物，通过骨架跃迁和生物电子等排等方法，设计并合成新型PLK1抑制剂，采用均相时间分辨荧光法测定目标化合物对PLK1激酶的体外抑制活性。结果与结论共合成了14个目标化合物，其结构经MS、~1H-NMR谱确证。活性结果表明化合物5a、5e、5i、5j和9b具有较强的PLK1抑制活性，IC_(50)值分别为9.01、3.11、6.47、2.65、7.41 nmol·L~(-1),均优于阳性对照药伏拉塞替(IC_(50)值为9.59 nmol·L~(-1)),其中化合物5e和5j可作为优选化合物进行深入研究。
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目的 制备盐酸非索非那定杂质G,并对其安全性进行评价，为其质量标准研究提供依据。方法 以盐酸非索非那定为起始原料，经酸降解反应得到杂质G,并研究杂质G对小鼠细胞毒性、遗传毒性及生殖毒性的影响。结果与结论盐酸非索非那定杂质G的结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR、MS、IR、UV谱确证，其收率为57.35%,HPLC法检测纯度为98.23%。杂质G在0.25～2.00 mg·mL~(-1)浓度范围内，随着浓度的增大，细胞毒性也逐渐增大；杂质G在40 mg·kg~(-1)高剂量浓度下对小鼠骨髓细胞染色体无畸变作用，未显示对小鼠骨髓细胞染色体和微核有影响，且无致雄性小鼠生殖毒性作用。制备盐酸非索非那定杂质G的方法简便可行，评价杂质G对小鼠细胞毒性、遗传毒性及生殖毒性的方法真实有效。
2023年05期 v.33;No.193 331-338页 [查看摘要][在线阅读][下载 1015K] [下载次数：133 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：0 ] - 洪芳;周琳;张熠;
目的 制备盐酸非索非那定杂质G,并对其安全性进行评价，为其质量标准研究提供依据。方法 以盐酸非索非那定为起始原料，经酸降解反应得到杂质G,并研究杂质G对小鼠细胞毒性、遗传毒性及生殖毒性的影响。结果与结论盐酸非索非那定杂质G的结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR、MS、IR、UV谱确证，其收率为57.35%,HPLC法检测纯度为98.23%。杂质G在0.25～2.00 mg·mL~(-1)浓度范围内，随着浓度的增大，细胞毒性也逐渐增大；杂质G在40 mg·kg~(-1)高剂量浓度下对小鼠骨髓细胞染色体无畸变作用，未显示对小鼠骨髓细胞染色体和微核有影响，且无致雄性小鼠生殖毒性作用。制备盐酸非索非那定杂质G的方法简便可行，评价杂质G对小鼠细胞毒性、遗传毒性及生殖毒性的方法真实有效。
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目的 研究利拉鲁肽的固相合成。方法 通过汇聚式合成策略，利用固相片段缩合法制备利拉鲁肽。以芴甲氧羰基(Fmoc)保护的氨基酸为原料，分别合成4个全保护多肽片段，依照肽序依次偶联得到全保护利拉鲁肽主链[GLP-1(7-37)],经缩合反应在第20位赖氨酸引入侧链N~α-棕榈酰基-L-谷氨酰基，最后将其从树脂上切割并脱保护得到利拉鲁肽。结果与结论利拉鲁肽粗肽收率为25.65%,纯度为52.35%。采用制备型反相高效液相色谱技术进行分离纯化后，利拉鲁肽纯度为98.42%。该合成工艺反应条件温和、操作简单、合成周期短，是实验室规模下较好的利拉鲁肽制备方法。
2023年05期 v.33;No.193 339-346页 [查看摘要][在线阅读][下载 1210K] [下载次数：797 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：1 ] |[阅读次数：0 ] - 王硕冰;郝星宇;王恩慧;王钝;
目的 研究利拉鲁肽的固相合成。方法 通过汇聚式合成策略，利用固相片段缩合法制备利拉鲁肽。以芴甲氧羰基(Fmoc)保护的氨基酸为原料，分别合成4个全保护多肽片段，依照肽序依次偶联得到全保护利拉鲁肽主链[GLP-1(7-37)],经缩合反应在第20位赖氨酸引入侧链N~α-棕榈酰基-L-谷氨酰基，最后将其从树脂上切割并脱保护得到利拉鲁肽。结果与结论利拉鲁肽粗肽收率为25.65%,纯度为52.35%。采用制备型反相高效液相色谱技术进行分离纯化后，利拉鲁肽纯度为98.42%。该合成工艺反应条件温和、操作简单、合成周期短，是实验室规模下较好的利拉鲁肽制备方法。
2023年05期 v.33;No.193 339-346页 [查看摘要][在线阅读][下载 1210K] [下载次数：797 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：1 ] |[阅读次数：0 ] - 张磊;陈阳;张雷;张翔宇;程卯生;刘洋;
目的 优化三苄糖苷的合成路线及工艺。方法 以1,2-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖为起始原料，通过苄基保护、硫酸-乙酸-水混合溶剂中脱除异亚丙基、端位乙苷化共三步反应制备得到三苄糖苷。结果与结论目标化合物的结构经ESI-MS、~1H-NMR和~(13)C-NMR谱确证，总收率为28.8%,HPLC纯度为99.61%,产品质量符合《欧洲药典》标准。该工艺在提高反应收率的同时，简化了实验操作，具有较高的实际应用价值。
2023年05期 v.33;No.193 347-351页 [查看摘要][在线阅读][下载 834K] [下载次数：172 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：1 ] |[阅读次数：2 ] - 张磊;陈阳;张雷;张翔宇;程卯生;刘洋;
目的 优化三苄糖苷的合成路线及工艺。方法 以1,2-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖为起始原料，通过苄基保护、硫酸-乙酸-水混合溶剂中脱除异亚丙基、端位乙苷化共三步反应制备得到三苄糖苷。结果与结论目标化合物的结构经ESI-MS、~1H-NMR和~(13)C-NMR谱确证，总收率为28.8%,HPLC纯度为99.61%,产品质量符合《欧洲药典》标准。该工艺在提高反应收率的同时，简化了实验操作，具有较高的实际应用价值。
2023年05期 v.33;No.193 347-351页 [查看摘要][在线阅读][下载 834K] [下载次数：172 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：1 ] |[阅读次数：1 ] - 吴文格;何秋;詹衡;俞波;
目的 优化苯磺贝他斯汀的合成工艺。方法 以(4-氯苯基)吡啶-2-甲酮(2)为起始原料，在(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化下，经不对称还原、醚化、酸解、取代、水解、成盐等一系列反应得到苯磺贝他斯汀。结果与结论目标化合物的结构经LC-MS、~1H-NMR谱确证，总收率为50.9%(以化合物2计),纯度为99.83%(HPLC法)。优化后的工艺反应条件温和，操作简单，符合ICH指导原则，更适合工业化生产。
2023年05期 v.33;No.193 352-355页 [查看摘要][在线阅读][下载 829K] [下载次数：237 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：1 ] |[阅读次数：1 ] - 吴文格;何秋;詹衡;俞波;
目的 优化苯磺贝他斯汀的合成工艺。方法 以(4-氯苯基)吡啶-2-甲酮(2)为起始原料，在(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷催化下，经不对称还原、醚化、酸解、取代、水解、成盐等一系列反应得到苯磺贝他斯汀。结果与结论目标化合物的结构经LC-MS、~1H-NMR谱确证，总收率为50.9%(以化合物2计),纯度为99.83%(HPLC法)。优化后的工艺反应条件温和，操作简单，符合ICH指导原则，更适合工业化生产。
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目的 加强普拉曲沙的质量控制，合成4个普拉曲沙有关物质，为其质量研究提供对照品。方法 以4-{2-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]-1-甲氧基-1-氧代-4-戊炔-2-基}苯甲酸甲酯为起始原料，经水解、脱羧、酰化反应，再经水解反应，得到杂质A;以4-{1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)基]-4-戊炔-2-基}苯甲酸为起始原料，分别与D-谷氨酸二甲酯盐酸盐、L-谷氨酸-1-甲酯盐酸盐、L-谷氨酸-5-甲酯盐酸盐进行酰化缩合，再分别水解或经柱色谱分离，得到杂质B、C及D。结果与结论合成的4种普拉曲沙有关物质的结构均经HR-MS、~1H-NMR、~(13)C-NMR谱确证，杂质总收率为8.5%～60.9%,纯度为94.37%～98.33%。4种杂质可用于普拉曲沙原料药的质量控制和质量研究。
2023年05期 v.33;No.193 356-361页 [查看摘要][在线阅读][下载 901K] [下载次数：102 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：1 ] - 郑直;郑鹛;胡志;
目的 加强普拉曲沙的质量控制，合成4个普拉曲沙有关物质，为其质量研究提供对照品。方法 以4-{2-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]-1-甲氧基-1-氧代-4-戊炔-2-基}苯甲酸甲酯为起始原料，经水解、脱羧、酰化反应，再经水解反应，得到杂质A;以4-{1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)基]-4-戊炔-2-基}苯甲酸为起始原料，分别与D-谷氨酸二甲酯盐酸盐、L-谷氨酸-1-甲酯盐酸盐、L-谷氨酸-5-甲酯盐酸盐进行酰化缩合，再分别水解或经柱色谱分离，得到杂质B、C及D。结果与结论合成的4种普拉曲沙有关物质的结构均经HR-MS、~1H-NMR、~(13)C-NMR谱确证，杂质总收率为8.5%～60.9%,纯度为94.37%～98.33%。4种杂质可用于普拉曲沙原料药的质量控制和质量研究。
2023年05期 v.33;No.193 356-361页 [查看摘要][在线阅读][下载 901K] [下载次数：102 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：1 ] - 关雨晴;袁瑜;黄波;罗进文;鲁晓莉;孟广鹏;周琳;
目的 优化阿拉莫林的合成工艺。方法 以(R)-3-苄基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(2)和N,N,N′-三甲基肼为起始原料，经缩合、脱保护反应循环3次，得到目标化合物阿拉莫林。其中，偶联Boc-D-Trp-OH的缩合体系为HOOBt-EDCI-TEA,偶联Boc-Aib-OH的缩合体系为TBTU-DIEA。结果与结论目标化合物的结构经MS、~1H-NMR谱确证，总收率为69%(以化合物2计),纯度为99.5%(HPLC法)。该合成路线原料易得、操作简单、产物纯度高，适合大规模工业化生产。
2023年05期 v.33;No.193 362-366页 [查看摘要][在线阅读][下载 711K] [下载次数：209 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：1 ] - 关雨晴;袁瑜;黄波;罗进文;鲁晓莉;孟广鹏;周琳;
目的 优化阿拉莫林的合成工艺。方法 以(R)-3-苄基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(2)和N,N,N′-三甲基肼为起始原料，经缩合、脱保护反应循环3次，得到目标化合物阿拉莫林。其中，偶联Boc-D-Trp-OH的缩合体系为HOOBt-EDCI-TEA,偶联Boc-Aib-OH的缩合体系为TBTU-DIEA。结果与结论目标化合物的结构经MS、~1H-NMR谱确证，总收率为69%(以化合物2计),纯度为99.5%(HPLC法)。该合成路线原料易得、操作简单、产物纯度高，适合大规模工业化生产。
2023年05期 v.33;No.193 362-366页 [查看摘要][在线阅读][下载 711K] [下载次数：209 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：0 ] - 岳贤琳;杨郁;徐锐;赵雪;宫鹤翔;高元玮;张国刚;李长伟;
目的 对亚洲兰茂牛肝菌(Lanmaoa asiatica)内生真菌Penicillium cinereoatrum Chalab.JSQ-15的次级代谢产物进行分离与鉴定，并探究其细胞毒活性。方法 采用多种色谱技术分离纯化次级代谢产物，根据理化性质和波谱数据(质谱、核磁共振谱和Marfey分析)鉴定化合物结构，并采用噻唑蓝比色法(MTT法)评价其细胞毒活性。结果与结论从内生真菌P.cinereoatrum Chalab.JSQ-15发酵产物中分离鉴定出18个化合物，分别为9(11)-去氢过氧化麦角甾醇(1)、过氧化麦角甾醇(2)、23-甲基过氧化麦角甾醇(3)、环(L-4-羟脯氨酸-L-亮氨酸)(4)、环(L-脯氨酸-L-亮氨酸)(5)、环(L-4-羟脯氨酸-L-苯丙氨酸)(6)、3-甲氧基-环(L-脯氨酸-L-亮氨酸)(7)、环(甘氨酸-L-脯氨酸)(8)、botryolide B(9)、decarestrictine I(10)、邻苯二酚(11)、5,6-二氢尿嘧啶(12)、2-哌啶酮(13)、trans-L-4-羟脯氨酸-L-亮氨酸(14)、1-亚油酰基溶血磷脂酰胆碱(15)、油酸-α-单甘油酯(16)、油酸(17)和丁二酸(18),18个化合物均为首次从P.cinereoatrum Chalab.中分离得到。化合物对肿瘤细胞的细胞毒活性测试结果表明：甾体类化合物1、2对小鼠小胶质细胞(BV2)、人肺癌细胞(A549)和人乳腺癌细胞(MCF-7)均呈现出较强的细胞毒活性(IC_(50)≤30μmol·L~(-1)),化合物3、11对BV2细胞呈现出较强的细胞毒活性(IC_(50)≤22μmol·L~(-1))。本研究对亚洲兰茂牛肝菌内生真菌P.cinereoatrum Chalab.JSQ-15次级代谢产物进行了较为系统的分离鉴定，为该菌种次级代谢产物的首次报道。
2023年05期 v.33;No.193 367-379页 [查看摘要][在线阅读][下载 1444K] [下载次数：269 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：2 ] |[阅读次数：0 ] - 岳贤琳;杨郁;徐锐;赵雪;宫鹤翔;高元玮;张国刚;李长伟;
目的 对亚洲兰茂牛肝菌(Lanmaoa asiatica)内生真菌Penicillium cinereoatrum Chalab.JSQ-15的次级代谢产物进行分离与鉴定，并探究其细胞毒活性。方法 采用多种色谱技术分离纯化次级代谢产物，根据理化性质和波谱数据(质谱、核磁共振谱和Marfey分析)鉴定化合物结构，并采用噻唑蓝比色法(MTT法)评价其细胞毒活性。结果与结论从内生真菌P.cinereoatrum Chalab.JSQ-15发酵产物中分离鉴定出18个化合物，分别为9(11)-去氢过氧化麦角甾醇(1)、过氧化麦角甾醇(2)、23-甲基过氧化麦角甾醇(3)、环(L-4-羟脯氨酸-L-亮氨酸)(4)、环(L-脯氨酸-L-亮氨酸)(5)、环(L-4-羟脯氨酸-L-苯丙氨酸)(6)、3-甲氧基-环(L-脯氨酸-L-亮氨酸)(7)、环(甘氨酸-L-脯氨酸)(8)、botryolide B(9)、decarestrictine I(10)、邻苯二酚(11)、5,6-二氢尿嘧啶(12)、2-哌啶酮(13)、trans-L-4-羟脯氨酸-L-亮氨酸(14)、1-亚油酰基溶血磷脂酰胆碱(15)、油酸-α-单甘油酯(16)、油酸(17)和丁二酸(18),18个化合物均为首次从P.cinereoatrum Chalab.中分离得到。化合物对肿瘤细胞的细胞毒活性测试结果表明：甾体类化合物1、2对小鼠小胶质细胞(BV2)、人肺癌细胞(A549)和人乳腺癌细胞(MCF-7)均呈现出较强的细胞毒活性(IC_(50)≤30μmol·L~(-1)),化合物3、11对BV2细胞呈现出较强的细胞毒活性(IC_(50)≤22μmol·L~(-1))。本研究对亚洲兰茂牛肝菌内生真菌P.cinereoatrum Chalab.JSQ-15次级代谢产物进行了较为系统的分离鉴定，为该菌种次级代谢产物的首次报道。
2023年05期 v.33;No.193 367-379页 [查看摘要][在线阅读][下载 1444K] [下载次数：269 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：2 ] |[阅读次数：0 ]
- 董玉洁;刘耀文;陈舒旸;
磷脂酰甘油类分子是甘油酯类衍生物，广泛应用于脂质体药物、脂质纳米颗粒(LNP)药物递送系统、小干扰核糖核酸(siRNA)药物等。本文作者基于对文献的总结以及对磷脂的结构分析，综述了磷脂酰甘油类分子的两种合成途径，即生物方法和化学方法。其中生物方法以磷脂酶D催化反应为主，化学方法主要包括两个片段的构建：由甘油衍生物合成二酰甘油酯，以及磷脂头部基团的构建。随着新型制剂的发展，磷脂酰甘油类分子作为核心辅料具有广阔的市场应用前景。
2023年05期 v.33;No.193 380-385页 [查看摘要][在线阅读][下载 962K] [下载次数：273 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：0 ] - 董玉洁;刘耀文;陈舒旸;
磷脂酰甘油类分子是甘油酯类衍生物，广泛应用于脂质体药物、脂质纳米颗粒(LNP)药物递送系统、小干扰核糖核酸(siRNA)药物等。本文作者基于对文献的总结以及对磷脂的结构分析，综述了磷脂酰甘油类分子的两种合成途径，即生物方法和化学方法。其中生物方法以磷脂酶D催化反应为主，化学方法主要包括两个片段的构建：由甘油衍生物合成二酰甘油酯，以及磷脂头部基团的构建。随着新型制剂的发展，磷脂酰甘油类分子作为核心辅料具有广阔的市场应用前景。
2023年05期 v.33;No.193 380-385页 [查看摘要][在线阅读][下载 962K] [下载次数：273 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：0 ] - 王俊;史玉敏;
耐药金葡菌尤其是耐甲氧西林金葡菌是院内及社区感染的主要元凶，可引起局部脓肿、腹泻、肺部感染、泌尿系统感染及烫伤创伤表面感染等。耐甲氧西林金葡菌具有广谱耐药性，临床上可供选择的药物屈指可数。因此，亟需开发新型抗耐药金葡菌尤其是抗耐甲氧西林金葡菌药物。1,2,3-三氮唑易于合成，可与多个药物靶点通过非共价键结合，既是药物分子中常见的药效团，也可作为连接子连接不同的药效团。近年来，药物化学家将1,2,3-三氮唑与其他抗耐药金葡菌药效团杂合，或以1,2,3-三氮唑为连接子将其他不同的抗耐甲氧西林金葡菌药效团连接在一起，发现了多个具有优秀抗耐药金葡菌活性的含有1,2,3-三氮唑结构片段的杂合体。本文作者就自2018年以来报道的具有抗耐药金葡菌活性的含有1,2,3-三氮唑结构片段的杂合体的研究进展进行综述，并探讨其构效关系，以期为相关领域的研究提供参考。
2023年05期 v.33;No.193 386-396页 [查看摘要][在线阅读][下载 1141K] [下载次数：169 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：0 ] - 王俊;史玉敏;
耐药金葡菌尤其是耐甲氧西林金葡菌是院内及社区感染的主要元凶，可引起局部脓肿、腹泻、肺部感染、泌尿系统感染及烫伤创伤表面感染等。耐甲氧西林金葡菌具有广谱耐药性，临床上可供选择的药物屈指可数。因此，亟需开发新型抗耐药金葡菌尤其是抗耐甲氧西林金葡菌药物。1,2,3-三氮唑易于合成，可与多个药物靶点通过非共价键结合，既是药物分子中常见的药效团，也可作为连接子连接不同的药效团。近年来，药物化学家将1,2,3-三氮唑与其他抗耐药金葡菌药效团杂合，或以1,2,3-三氮唑为连接子将其他不同的抗耐甲氧西林金葡菌药效团连接在一起，发现了多个具有优秀抗耐药金葡菌活性的含有1,2,3-三氮唑结构片段的杂合体。本文作者就自2018年以来报道的具有抗耐药金葡菌活性的含有1,2,3-三氮唑结构片段的杂合体的研究进展进行综述，并探讨其构效关系，以期为相关领域的研究提供参考。
2023年05期 v.33;No.193 386-396页 [查看摘要][在线阅读][下载 1141K] [下载次数：169 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：0 ]