- 王瑞峰;赵相欣;孙印;秦桥花;赵冬梅;
目的 设计合成以PF-562271类似物为黏着斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)的配体，来那度胺或泊马度胺类似物为E3连接酶配体的PROTAC(proteolytic targeting chimera),并对其降解FAK蛋白的活性进行评价。方法 以对氟硝基苯为起始原料，经取代、还原、脱除保护基、环合、还原、酰化等反应得到目标化合物。采用Western blot技术测试PROTAC分子对A549细胞中FAK蛋白的降解活性。结果与结论合成了6个PROTAC分子，目标化合物结构经~1H-NMR和HR-MS确证。Western blot测试表明6个目标化合物对A549细胞中的FAK蛋白均具有降解活性，其中化合物Ⅱa的蛋白降解活性较强，在10 nmol·L~(-1)浓度下FAK蛋白降解率为52%,具有进一步研究价值，该研究为后续开展以FAK为靶点的PROATC分子的研究奠定了基础。
2023年07期 v.33;No.195 481-489页 [查看摘要][在线阅读][下载 1346K] [下载次数：462 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：1 ] |[阅读次数：1 ] - 赵东升;廖伟科;
目的 发现具有新型结构的PD-1/PD-L1小分子抑制剂，并测试其对PD-1/PD-L1蛋白的阻断活性，为后续相关研究提供参考。方法 利用AutoDock Vina对TCM和TargetMol两种天然产物分子库进行虚拟筛选，获得打分较高的分子，采用HTRF方法测试所得化合物的体外抑制活性，并通过分子动力学模拟对其稳定性和结合模式进行分析。结果与结论最终确定了一种能够与PD-L1相互作用的新型化合物754792,并证明其可以有效阻断PD-1/PD-L1与配体的结合。该研究为开发免疫检查点抑制剂提供了重要的理论依据，为进一步开发高效的PD-1/PD-L1小分子抑制剂奠定了基础。
2023年07期 v.33;No.195 490-497页 [查看摘要][在线阅读][下载 2849K] [下载次数：669 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：1 ] |[阅读次数：0 ] - 王鑫;秦桥花;付清林;郭志强;卢书雨;于思佳;赵冬梅;
目的 设计合成一系列2,4-二氨基嘧啶类衍生物，以期得到对黏着斑激酶(FAK)具有较好抑制活性的新化合物。方法 以邻硝基苯甲酸为原料，经酰化、缩合、催化氢化得到中间体N-甲基-2-氨基苯甲酰胺(4)。以邻氟硝基苯为原料，经取代、氧化、催化氢化得到中间体2-(异丙基磺酰基)-苯胺(7)。以对氟硝基苯为原料，经取代、催化氢化得到4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10)。以2,4,5-三取代嘧啶为原料，先与不同的苯胺(4或7)在4位发生取代，然后与10在2位发生取代，再经脱Boc保护，最后与二硫化碳以及不同取代的卤代烃先加成后取代得到目标化合物(15a～15o),并对目标化合物进行体外酶活性测试。结果与结论设计并合成了新型2,4-二氨基嘧啶类化合物15个，所有化合物均未见文献报道，其结构均经~1H-NMR和MS确证，部分化合物结构经~(13)C-NMR和HR-MS确证。其中化合物15d对FAK的抑制活性(IC_(50)=15.8 nmol·L~(-1))与阳性对照化合物TAE-226相当。
2023年07期 v.33;No.195 498-507页 [查看摘要][在线阅读][下载 1110K] [下载次数：204 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：0 ] - 谭有珍;吴霞;冯毅凡;
目的 合成并筛选具有优良抗肿瘤、抗炎活性且毒性相对较低的三嗪环类和厚朴酚衍生物。方法 以和厚朴酚和二甲双胍为原料，经Reimer-Tiemann反应、置换反应、环化反应得到目标衍生物，并结合本课题组前期合成的4个类似物，采用Griess法、酶联免疫吸附试验(ELISA)测定了7个三嗪环类和厚朴酚衍生物的体外抗炎活性。以癌细胞株MCF-7、HepG2、A549、HT29、B16和Bel7402为载体，探讨了系列化合物的体外抗肿瘤活性，并分析总结了其构效关系。结果与结论合成了3个全新的三嗪环类和厚朴酚衍生物，目标化合物的结构经HR-ESI-MS、~1H-NMR及~(13)C-NMR谱确证。系列三嗪环类和厚朴酚的构效关系表明，三嗪环的引入显著地提高了和厚朴酚抗肿瘤活性。其中，化合物Ⅱb对B16、Bel7402细胞的IC_(50)值分别为9.17μmol·L~(-1)和7.13μmol·L~(-1),抗肿瘤活性明显优于阳性药顺铂。化合物Ⅰb和Ⅱc具有良好的炎症抑制活性，能使NO和炎症因子1L-1β、TNF-α显著降低，效果与阳性药布洛芬相当，并且对细胞的毒性相比前药和厚朴酚显著降低。该研究结果为抗肿瘤和抗炎小分子药物的设计和开发提供了有价值的思路。
2023年07期 v.33;No.195 508-515页 [查看摘要][在线阅读][下载 1105K] [下载次数：348 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：0 ] - 吴秀静;张雅婷;周辉;黄敬璇;刘玖玉;宫平;
目的 对小分子布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK)抑制剂泽布替尼的合成工艺进行优化。方法 以4-苯氧基苯甲酸为原料，依次经酰化、甲基化、环合反应制得中间体3-氨基-4-氰基-5-(4-苯氧基苯基)吡唑(4);以1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲酸为原料，依次经酰胺化、亲核加成、缩合反应制得中间体4-[3-(二甲基氨基)丙烯酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(8);中间体4和8经环合、还原、脱Boc保护、水解、手性拆分、酰胺化反应制得泽布替尼。结果与结论泽布替尼的结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR和MS谱确证，泽布替尼总收率为11.9%(以4-苯氧基苯甲酸计),纯度为99.60%(HPLC法),手性纯度为98.65%。与原研路线相比，该路线仅通过一次化学拆分即制得高手性纯度的泽布替尼，合成路线得以简化，收率得到提高。
2023年07期 v.33;No.195 516-522页 [查看摘要][在线阅读][下载 857K] [下载次数：698 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：3 ] - 王春燕;袁静;徐亭亭;黄长江;
目的 合成泛素特异性蛋白酶1(ubiquitin specific protease 1,USP1)抑制剂KSQ-4279。方法 以4-甲酰苯甲酸甲酯为起始原料，经环合、N-烷基化、还原、氯代得到2-[4-(氯甲基)苯基]-1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(6);以2,4-二氯嘧啶-5-甲酸甲酯为起始原料，经还原、氧化、卤代、关环得到6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(10);中间体10与6发生N-烷基化后经Suzuki偶联反应得到目标化合物KSQ-4279。结果与结论合成的目标化合物经LC-MS和~1H-NMR谱确证，纯度为98.10%(HPLC面积归一化法)。该路线反应条件温和，避免了危险化学试剂的使用，起始原料及催化剂价廉易得，更符合工业化生产要求。
2023年07期 v.33;No.195 523-528页 [查看摘要][在线阅读][下载 795K] [下载次数：135 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：2 ] - 李屈澳薇;龚智华;陈炯;张双双;古双喜;
目的 优化泼尼松磷酸酯的合成工艺，并对其磷酸酯钠盐进行水溶性测定。方法 以泼尼松为原料，经磷酰化、水解、成盐反应得到泼尼松的前体药物泼尼松磷酸酯二钠；采用紫外分光光度法测定其在水中的溶解度。结果与结论目标化合物的结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR、~(31)P-NMR和MS谱表征，总收率76.54%(以泼尼松计)。在水中的溶解度测试结果表明，泼尼松磷酸酯二钠的溶解度为原药泼尼松溶解度的2 449倍以上。优化后的合成方法原料廉价易得、反应条件温和、操作简便，具有工业化的应用潜力。
2023年07期 v.33;No.195 529-534页 [查看摘要][在线阅读][下载 883K] [下载次数：226 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：0 ] - 王春建;陆建波;卜小华;赵宏云;
目的 为了控制维奈托克(venetoclax)中的位置异构体，溯源并分析该有关物质产生的源头。方法 以5-溴-7-氮杂吲哚(2)为起始原料，经过甲氧基化、脱甲基以及醚化得到维奈托克关键中间体2-[(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-4-氟苯甲酸甲酯(6);采用N,N-二甲基甲酰胺/碳酸钾体系定向合成关键中间体6的位置异构体4-[(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-2-氟苯甲酸甲酯(IMP-1)。结果与结论采用二乙二醇二甲醚/磷酸三钾体系合成关键中间体(6),收率提升至80%,HPLC测定纯度大于99%。合成的有关物质IMP-1的结构经2D-NMR得到结构确证，可用于维奈托克原料药的质量研究和质量控制。
2023年07期 v.33;No.195 535-539页 [查看摘要][在线阅读][下载 693K] [下载次数：116 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：3 ]
- 薛艳丽;赵冬梅;
<正>依拉司群（elacestrant）由Stemline Therapeutics公司研发，于2023年1月27日经美国FDA批准上市，商品名为Orserdu。依拉司群是一种新型非甾体口服选择性雌激素受体降解剂（selective estrogen receptor degrader,SERD），用于治疗接受内分泌治疗后仍表现出雌激素受体（estrogen receptor,ER）阳性、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor2,HER2)阴性、雌激素受体1(estrogen receptor1,ESR1)突变的晚期或转移性乳腺癌患者~([1])。
2023年07期 v.33;No.195 556页 [查看摘要][在线阅读][下载 679K] [下载次数：104 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：1 ] - 秦望智;赵临襄;
<正>2023年2月1日，FDA批准葛兰素史克公司（GSK）开发的达普司他（daprodustat）用于接受透析至少4个月的成人慢性肾病（CKD）引起的贫血。Daprodustat的商品名为Jesduvroq，为口服片剂，包含5种剂量：1、2、4、6、8mg~([1])。达普司他的中文化学名称：N-[(1,3-二环己基六氢-2,4,6-三氧代-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸；英文化学名称：N-[(1,3-dicyclohexyl-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-yl)carbonyl]-glycine；分子式：C19H27N3O6；分子量：393.434;
2023年07期 v.33;No.195 557页 [查看摘要][在线阅读][下载 670K] [下载次数：145 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：3 ] - 付思雨;赵燕芳;
<正>Sparsentan是由美国Travere Therapeutics公司研发的一种双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂（DEARA），商品名为Filspari。该药通过阻断内皮素A受体（ETA）和血管紧张素Ⅱ型1受体（AT1）通路，发挥保护肾小球足细胞和减少蛋白尿的作用。2023年2月17日，美国FDA加速批准sparsentan上市，用于减少有快速疾病进展风险的原发性IgA（免疫球蛋白A）肾病成人（通常尿蛋白与肌酐比值（UP/C）大于或等于1.5）的蛋白尿~([1])。
2023年07期 v.33;No.195 558页 [查看摘要][在线阅读][下载 714K] [下载次数：145 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：1 ] - 刘重余;郭春;
<正>贝格列净（bexagliflozin）是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters2,SGLT2)口服抑制剂，由TheracosBio公司研发，2023年1月23日经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗成人Ⅱ型糖尿病，商用名为Brenzavvy~([1])。贝格列净的中文化学名称：（1S）-1,5-脱水-1-(4-氯-3-{4-[2-（环丙氧基）乙氧基]苄基}苯基)-D-葡萄糖醇；英文化学名称：（1S）-1,5-anhydro-1-(4-chloro-3-{4-[2-(cyclopropyloxy)ethoxy]benzyl}phenyl)-D-glucitol；
2023年07期 v.33;No.195 559页 [查看摘要][在线阅读][下载 699K] [下载次数：128 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：2 ] - 孙晗旸;刘永祥;
<正>Omaveloxolone由美国生物制药公司Reata Pharmaceuticals开发，于2023年2月28日经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，商品名为Skyclarys，用于治疗成人和16岁及以上青少年弗里德里希共济失调（friedreich共济失调）。Skyclarys是FDA批准的首款针对弗里德赖希共济失调症的药物。此前，Skyclarys曾在2021年11月获得FDA授予的快速通道资格，并在2022年5月获得罕见儿科疾病认定~([1])。该药为胶囊制剂，每粒含omaveloxolone50mg。
2023年07期 v.33;No.195 560页 [查看摘要][在线阅读][下载 717K] [下载次数：84 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：0 ]