- 郭禹;段海婷;宋毅;车金鑫;雷涛;董晓武;
靶向蛋白降解(targeted protein degradation, TPD)是一项具有前景的蛋白质稳态调控技术。在过去的二十年中，各种通过细胞内机制来降解具有挑战性的可溶性蛋白的技术得到了迅速发展，其中最具代表性的是基于泛素化-蛋白酶体系统的蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimera, PROTAC)技术。尽管以PROTAC为代表的TPD展现出广阔的治疗潜力，但这些TPD技术大多无法作用于在蛋白质组中同样重要的胞外蛋白及膜蛋白。随着近几年对蛋白降解途径的进一步拓展与应用，对于胞外蛋白及膜蛋白的干预技术不断涌现。本文作者将对目前已报道的膜蛋白及胞外蛋白靶向降解策略的作用机制和特点进行综述，并介绍几类新兴技术的研究进展、优势和不足，以期为膜蛋白稳态调控策略的进一步发展提供参考。
2023年10期 v.33;No.198 721-735页 [查看摘要][在线阅读][下载 3791K] [下载次数：378 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：74 ] - 蔡炅桁;杨丹颜;黄志纾;陈硕斌;
端粒是真核生物染色体末端重要的功能性结构，在维持染色体的完整性和调控细胞命运中发挥重要作用。人类端粒DNA由富鸟嘌呤的TTAGGG重复序列组成，该序列可以折叠形成具有四螺旋特征的G-四链体(G4)结构。研究表明，端粒G4结构在端粒的损伤修复等过程中具有重要作用。通过小分子稳定端粒G4结构的折叠状态往往会导致细胞衰老与凋亡，提示G4结构的折叠与去折叠可能是端粒功能动态调控的关键形式之一。发展可特异性作用端粒G4的小分子配体，开展化学干预研究，对解析端粒调控机制、验证端粒作为潜在治疗新靶点的可行性均十分重要。近年来基于化学干预的端粒G4研究领域获得了许多重要进展。本综述将重点介绍以端粒G4为靶点的药物化学与化学生物学研究进展，探讨G4与端粒结构维持之间的联系，综述端粒G4配体的设计思路并介绍其药理学作用特征，以期为基于端粒G4结构的生物学功能解析与药物发现研究提供参考。
2023年10期 v.33;No.198 736-751页 [查看摘要][在线阅读][下载 5211K] [下载次数：335 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：47 ] - 金宇恒;于晓丽;张竞宇;武明飞;董晓武;车金鑫;
在与人体疾病相关的致病蛋白中，超80%的蛋白由于缺乏直接调节蛋白功能的活性口袋或口袋较浅而难以被传统小分子抑制剂干预。因此，这些蛋白通常被认为“不可成药”靶点。蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera, PROTAC)是一种针对“不可成药”蛋白的突破性药物研发策略，可特异性识别靶蛋白，利用细胞内固有的泛素-蛋白酶体通路降解靶蛋白，以达到治疗疾病的目的。与小分子抑制剂的占位驱动不同，其事件驱动的降解机制不依赖与靶蛋白的高结合率，该机制使得PROTAC在靶向不可成药蛋白方面具有独特优势。本文作者重点综述了PROTAC技术在转录因子、RAS家族、磷酸酶、内在无序蛋白等靶点方面的研究进展，体现PROTAC技术的应用潜力，为后续研发靶向不可成药靶点的PROTAC提供参考。
2023年10期 v.33;No.198 752-769页 [查看摘要][在线阅读][下载 3875K] [下载次数：603 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：53 ] - 高海琳;曾家颖;袁昊;吴璧含;周盈宸;陈硕斌;
RecQ解旋酶家族成员是一类具有ATP依赖性的DNA解旋酶，可以解散包括双链、霍利迪结等多种核酸高级结构。研究表明，RecQ解旋酶家族成员活性的异常与癌症的发生发展存在重要关联。抑制家族成员如BLM、WRN的活性可选择性杀伤特定类型的癌细胞，提示该家族蛋白可能是潜在抗癌新靶标。本综述将介绍蛋白成员结构与功能的特点，结合分子模拟技术比较蛋白的不同结构域中的潜在结合位点，总结以RecQ解旋酶为靶点的小分子抑制剂的发现与相关药物化学生物学研究现状，探讨以RecQ解旋酶为靶点的抗癌先导化合物发现策略与应用前景。
2023年10期 v.33;No.198 770-782页 [查看摘要][在线阅读][下载 4460K] [下载次数：179 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：38 ] - 胥淑敏;林钰薇;陈硕斌;黄志纾;
药物靶标发现及确证是药物筛选和发现的重要前提，也是阐明药物治疗机制、了解疾病发病机制的有力工具。药物靶标发现技术得益于生物信息学及多种化学生物学技术的开发而得到快速发展，目前常用的技术主要包括靶标垂钓技术、靶标稳定性漂移技术等。靶标垂钓技术是通过设计化学探针，利用探针与靶标相互作用，借助一系列化学蛋白质组学技术来寻找活性小分子潜在靶标的方法，但是由于化学探针与小分子本身的理化性质和生物活性有所差异，可能存在非特异性结合，而且探针不易合成，所以近些年又开发了靶标稳定性漂移技术。本文作者总结了基于化学蛋白质组学的药物靶标发现技术的原理、优势和局限，对其在药物靶标发现及确证中的应用进行概述，并对其未来发展趋势进行展望，为药物靶标的发现及确证研究提供参考。
2023年10期 v.33;No.198 783-794页 [查看摘要][在线阅读][下载 2534K] [下载次数：1249 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：1 ] |[阅读次数：37 ] - 谭淑玉;李新;
自噬是一种通过自噬溶酶体途径降解胞内细胞器、错误折叠蛋白等物质以维持细胞代谢需求及细胞器更新的过程。自噬功能紊乱与多种疾病的发生发展密切相关，因而自噬调节剂是一类潜在治疗药物。不仅如此，小分子自噬调节剂因其操作简便、可逆调节的优势，已成为研究自噬相关分子机制及其生理病理意义的重要工具。本文对自噬相关小分子调节剂的研究进展进行综述，并对高特异性调节剂的开发作出总结与展望。
2023年10期 v.33;No.198 795-806页 [查看摘要][在线阅读][下载 3816K] [下载次数：285 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：64 ] -
<正>沈阳药科大学期刊编辑部共编辑出版《沈阳药科大学学报》《中国药物化学杂志》《亚洲药物制剂科学》《亚洲传统医药》《亚洲社会药学》《中国药剂学杂志》(网络版)《高等药学教育研究》和《多酚杂志》共8种期刊。
2023年10期 v.33;No.198 807页 [查看摘要][在线阅读][下载 498K] [下载次数：6 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：32 ] 下载本期数据