研究论文

• 2-苯基嘧啶-5-甲酸类黄嘌呤氧化酶抑制剂的设计、合成及降尿酸活性研究

  冯周平;毛青;王绍杰;

  目的 设计合成2-苯基嘧啶-5-甲酸类化合物，评估其体外黄嘌呤氧化酶抑制活性及优选化合物的体内降尿酸活性。方法 以4-异戊氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐为原料，经环合、水解反应得到化合物10～13,以4-苄氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐为原料，经环合、脱苄基、烃化和水解反应得到化合物11a～11m;采用紫外分光光度法对所合成的化合物进行体外黄嘌呤氧化酶抑制活性测试，采用氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症大鼠模型对优选化合物11a进行体内降尿酸活性测试。结果 设计并合成了17个未见文献报道的化合物，其结构均经~1H-NMR、~(13)C-NMR和HRMS谱确证。酶活性测试结果表明，除化合物12和13外，所有化合物均展现出一定的黄嘌呤氧化酶抑制活性，IC_(50)值为37～202 nmol·L~(-1),优选化合物11a的活性与先导化合物TMB-3相当，且体内降尿酸活性优于TMB-3。结论 通过对TMB-3进行结构修饰，获得了与其体外活性相当但体内药效更优的化合物11a,同时拓展了2-苯基嘧啶-5-羧酸类黄嘌呤氧化酶抑制剂的构效关系，嘧啶4位为羟基时活性最优，但体内降尿酸活性较差，将羟基分别替换为氢或甲基时活性略有降低，替换为二氟甲基或三氟甲基时活性大幅降低。

  2025年01期 v.35;No.207 1-9页 [查看摘要][在线阅读][下载 984K]
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• 固液结合法合成醋酸亮丙瑞林

  李新宇;张利香;钟祥龙;付玉清;

  目的 解决目前醋酸亮丙瑞林合成方法中存在的偶联不稳定，以及因发生二酮哌嗪副反应(DKP副反应)使合成终止而导致的粗肽合成收率低及纯度低等问题。方法 采用固液结合策略合成醋酸亮丙瑞林，以HMBA Linker为连接链，将其偶联至AM Resin,得到HMBA Linker AM Resin,再将液相合成的二肽引入固相合成体系中，逐步构建得到全保护的肽树脂。肽树脂经乙胺胺解、三氟乙酸脱保护后，通过RP-HPLC纯化，得到醋酸亮丙瑞林。结果 终产品醋酸亮丙瑞林的纯度为99.88%,总收率46.20%。结论 该合成方法操作简单、成本低、收率高，易达到产业化要求。

  2025年01期 v.35;No.207 10-17页 [查看摘要][在线阅读][下载 1216K]
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• EGFR别构抑制剂BDTX189的合成工艺研究

  汪祖练;袁昕;唐春雷;

  目的 改进表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂BDTX189的合成路线。方法 以7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮为起始原料，经亲核取代反应得到中间体4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(3),3经亲核取代反应、Williamson成醚反应、硝基还原反应、亲核取代反应合成目标化合物BDTX189。结果与结论目标化合物及关键中间体的结构经MS、~1H-NMR谱确证，总收率为48.2%,纯度为99.36%(HPLC面积归一化法)。相比于文献路线，新路线优化了合成步骤，操作更加简便，同时提高了收率，为BDTX189及其衍生物的合成工艺研究和工业化生产提供了参考。

  2025年01期 v.35;No.207 18-22页 [查看摘要][在线阅读][下载 727K]
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• 苹果酸卡博替尼降解产物的分离与鉴定

  李志华;王足兵;张道俊;吴晶;柴雨柱;

  目的 加强苹果酸卡博替尼的质量控制，研究稳定性试验中的降解产物。方法 对苹果酸卡博替尼实施高温破坏，分离其降解产物DP-X,通过HR-MS、NMR谱鉴定其结构。结果 降解产物DP-X为卡博替尼环丙基开环后与另一分子卡博替尼形成的二聚物，该产物未见文献报道。

  2025年01期 v.35;No.207 23-26页 [查看摘要][在线阅读][下载 658K]
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• 醋酸阿托西班固相合成工艺的研究

  张利香;李新宇;张建松;钟祥龙;

  目的 优化醋酸阿托西班的制备工艺。方法 合成Fmoc-Pro-Orn-Gly-NH_2三肽后与树脂偶联，脱除保护基团后依次与醋酸阿托西班序列中相应的保护氨基酸或片段偶联，制得醋酸阿托西班线性肽树脂，经裂解、氧化后得到醋酸阿托西班。对上述路线的各项工艺参数进行优化，确定最优合成条件。结果与结论醋酸阿托西班总收率为64%,采用制备型反相高效液相色谱进行分离纯化后，醋酸阿托西班纯度为99%。该合成工艺便于偶联和裂解，有利于产品质量稳定，操作安全方便，产品质量可控，收率高，适合工业化生产。

  2025年01期 v.35;No.207 27-33页 [查看摘要][在线阅读][下载 800K]
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• 吡莫地韦的合成工艺研究

  刘呈武;李波;周光强;蔡泽绵;黎志豪;

  目的 优化吡莫地韦的合成工艺。方法 以2-氨基-5-氟吡啶(2)为起始原料，经碘代、偶联、环合、溴代、磺酰化、硼酸酯化、偶联、水解和脱除保护基得到吡莫地韦。结果 目标化合物吡莫地韦的结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR和ESI-MS谱确证，总收率为43.9%(以化合物2计),纯度为99.5%(HPLC)。结论 通过优化反应条件和后处理方法，使吡莫地韦的合成工艺操作简便，避免使用柱色谱分离纯化，提高了总收率，有利于大量制备。

  2025年01期 v.35;No.207 34-38页 [查看摘要][在线阅读][下载 808K]
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综述

• 基于靶标结构的抗艾滋病药物研究进展

  夏玉;孙彦莹;康东伟;展鹏;刘新泳;

  高效抗逆转录病毒疗法是艾滋病的标准治疗方案，然而长期用药产生的耐药性和不良反应严重限制了现有药物的临床使用。随着结构生物学和药物筛选技术的发展，一系列抗艾滋病的新靶标和抑制剂相继被发现，有望为艾滋病的治疗方案提供多样化选择。本文作者精选近几年最具代表性的研究实例，从药物化学的角度总结了抗艾滋病小分子抑制剂的前沿进展。

  2025年01期 v.35;No.207 39-58页 [查看摘要][在线阅读][下载 3178K]
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• HBV衣壳组装调节剂的临床研究新进展

  徐慧;唐凯;周加慧;刘新泳;展鹏;

  乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)所致的病毒性肝炎，具有患病率高和难治愈的特点。近年来，HBV衣壳组装调节剂通过加速核衣壳组装或诱导核心蛋白的异构化来调节HBV衣壳的组装过程，从而导致非感染性病毒颗粒(空衣壳)的产生，进而抑制HBV复制。该类调节剂是当前抗HBV药物研究的重要方向。HBV衣壳组装调节剂主要分为两类，分别是以Bay 41-409和GLS4为代表的Ⅰ类调节剂及以NVR 3-778、AT-130和JNJ-6379为代表的Ⅱ类调节剂，这两类均有多个候选药物进入临床试验。本文作者全面阐述了HBV衣壳组装调节剂候选药物的临床研究现状，并探讨了靶向HBV药物所面临的机遇、挑战及前景，旨在为抗HBV药物研发提供参考。

  2025年01期 v.35;No.207 59-76页 [查看摘要][在线阅读][下载 1627K]
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合成路线图解

• 苯磺酸米洛巴林合成路线图解

  李壮;叶海;卢山;茅迪;

  <正>苯磺酸米洛巴林（1,mirogabalin besilate，图1），中文化学名称为2-(1R,5S,6S)-6-[（氨基甲基）-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐，英文化学名称为2-[(1R,5S,6S)-6-(aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid benzenesulfonate，分子式：C12H19NO2·C6H6O3S，相对分子质量：367.46,CAS登记号：1138245-21-2。苯磺酸米洛巴林是由日本第一三共株式会社研发的一款口服镇痛药，于2019年1月8日经日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，商品名为Tarlige。

  2025年01期 v.35;No.207 77-80页 [查看摘要][在线阅读][下载 1075K]
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