抗前列腺癌药物恩杂鲁胺有关物质的合成Synthesis of related substance of anti-prostate cancer drug enzalutamide
李伯男,周爱南,王叶亭,李建其
摘要(Abstract)：
目的合成抗前列腺癌药恩杂鲁胺的3个有关物质。方法 2-(3-氟-4-(甲氧甲酰基)苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯与4-氰基-3-三氟甲基苯异硫氰酸酯反应制得中间体3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-1-(3-氟-4-(甲氧基甲酰)苯基)-5,5-二甲基-2-硫代咪唑啉-4-酮,该中间体与氢氧化钠水溶液发生皂化反应制得杂质4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯甲酸(Ⅰ);该中间体与氨水反应制得杂质4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯甲酰胺(Ⅱ)。2-(4-(甲氧甲酰基)苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯与4-氰基-3-三氟甲基苯异硫氰酸酯反应制得中间体3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-1-(4-(甲氧基甲酰)苯基)-5,5-二甲基-2-硫代咪唑啉-4-酮,该中间体与甲胺水溶液反应制得杂质4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-N-甲基苯甲酰胺(Ⅲ)。结果与结论合成的3个有关物质的结构经MS、1H-NM R谱确证,HPLC法检测其纯度分别为96.85%、97.61%、99.72%。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ可作为恩杂鲁胺质量控制的杂质对照品。
关键词(KeyWords)： 恩杂鲁胺;前列腺癌;有关物质;合成
基金项目(Foundation):
作者(Author): 李伯男,周爱南,王叶亭,李建其
DOI: 10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2016.05.011
参考文献(References)：
- [1]JUNG ME,OUK S,YOO D,et al.Structure-activity relationship for thiohydantoinandrogen receptor antagonists for castration-resistant prostate cancer[J].J Med Chem,2010,53(7):2779-2796.
- [2]NIQUE F,HEBBE S,PEIXOTO C,et al.Discovery of diarylhydantoins as newselective androgen receptor modulators[J].J Med Chem,2012,55(19):8225-8235.
- [3]张鑫,武进峰,康云鹏.恩杂鲁胺在晚期前列腺癌患者中的应用[J].临床泌尿外科杂志,2014,29(9):838-841.
- [4]张霁,聂飚,张英俊.有机合成在创新药物研发中的应用与进展[J].有机化学,2015,35(2):337-361.
- [5]郑龙,李磊.恩杂鲁胺对化疗前转移性前列腺癌患者的疗效评价[J].现代泌尿外科杂志,2015,20(3):198-199.