- 洪悦;宁少波;钟杰;张健;赵明珠;
目的 以CDK2变构抑制剂EF-3-006为先导化合物，通过骨架跃迁中的环闭合策略对其柔性连接体进行系统性改造，设计并合成一系列吲哚并五元环和双吲哚化合物，以期获得代谢稳定性强的CDK2变构小分子抑制剂。方法 以苯肼盐酸盐类化合物为起始原料，经Fischer吲哚合成、脱保护、亲核取代、酯水解反应得到化合物C01～C14;以吲哚-2-甲酸类化合物为起始原料，经还原、偶联、羰基化反应得到化合物C15～C17。采用ADP-Glo激酶检测体系，测定目标化合物对CDK2激酶活性的抑制作用，利用人肝微粒体代谢实验评估化合物的代谢稳定性。进一步通过表面等离子体共振技术与定点突变实验验证化合物结合位点。结果与结论设计并合成了14个吲哚并五元环化合物(C01～C14)以及3个双吲哚化合物(C15～C17),结构均经~1H-NMR、~(13)C-NMR和HRMS谱确证。体外激酶活性测试结果表明，化合物C15在体外对CDK2激酶活性的抑制能力较强，其IC_(50)值为10.4μmol·L~(-1);在人肝微粒体代谢稳定性测试中，化合物C03和C15的半衰期分别达到186.4 min和137.6 min,是先导化合物EF-3-006(12.7 min)的15倍和11倍。
2025年05期 v.35;No.211 333-346页 [查看摘要][在线阅读][下载 1463K] [下载次数：131 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：53 ] - 黄夏;邹庆华;励娜;陈双扣;
目的 基于分子对接、分子动力学模拟和MM/PBSA自由能计算虚拟筛选技术，从中药中发现抗肺纤维化VEGFR2抑制剂。方法 采用LeDock对接程序对肺纤维化VEGFR2信号受体蛋白的多个共晶结构进行虚拟筛选方法学研究，发现1Y6B共晶结构对活性分子富集能力较强，利用此模型从中药系统药理学数据库与分析平台TCMSP中筛选出与VEGFR2蛋白结合能力较强，且符合类药性规则的5个活性化合物。结果 结合亲和力数据表明两个候选化合物MOL006504和MOL007136与受体蛋白有较强的相互作用。分子动力学模拟显示，两个化合物与蛋白受体均能稳定结合。MM/PBSA结合自由能计算显示，候选化合物与受体的结合自由能均与原配体相近，主要作用方式为范德华力、静电作用和表面溶剂化作用。结论 通过分子对接、分子动力学模拟及MM/PBSA自由能计算等技术，筛选得到两个化合物MOL006504和MOL007136,可与靶蛋白(VEGFR2)稳定结合，结合构象稳定性及能量特征分析结果表明，两个化合物展现出良好的VEGFR2抑制活性，为开发高效、低毒的抗肺纤维化药物提供了有益的探索与思路。
2025年05期 v.35;No.211 347-359页 [查看摘要][在线阅读][下载 1471K] [下载次数：111 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：17 ] - 刘佳欢;王越;孙丽彤;岳喜典;戴胜军;
目的 对采收自山西省境内连翘(Forsythia suspensa Thunb. vahl)中的生物碱进行研究。方法 综合运用硅胶柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱及高效制备薄层色谱等方法对连翘中的生物碱进行分离纯化，并根据理化性质和波谱数据对其化学结构进行验证。结果 从连翘95%(体积分数)乙醇提取物的酸水萃取部位分离得到14个生物碱和3个木脂素，分别鉴定为：胸腺嘧啶(1)、胸腺嘧啶核苷(2)、2′-甲氧基尿苷(3)、(8R)-7,8-dihydro-8-methyl-5H-cyclopenta[c]pyridin(4)、forsyqinlingine C(5)、forsyqinlingine D(6)、forsyshiyanine B(7)、forsyqinlingine A(8)、forsyqinlingine B(9)、(-)-bicuculline(10)、(-)-egenine(11)、cyclo-(Leu-Tyr)(12)、番荔枝宁(13)、左旋四氢巴马汀(14)、forsythenin(15)、松脂素(16)、异落叶松脂素(17)。结论 化合物1～15为首次从山西产连翘中发现，化合物1～4为首次从连翘中发现，且这4个化合物也是首次从连翘属植物中发现。
2025年05期 v.35;No.211 360-368页 [查看摘要][在线阅读][下载 1254K] [下载次数：29 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：19 ] - 韩宏耀;黄明鑫;时家豪;柳皓原;李继威;关奇;张为革;
目的 开发一条微管蛋白抑制剂sabizabulin(ABI-231,Veru-111)的全新安全合成路线，解决原有路线收率较低的问题。方法 以市售的3,4,5-三甲氧基苯乙酮为起始原料，经亲核加成与甲基化、氧化、加成消除、亚硝化、环合、去甲硫基共6步反应合成sabizabulin。结果与结论该合成路线条件温和，无需使用合成保护基，操作简单，收率较高。本研究为进一步开展sabizabulin的相关研究奠定了基础，提供了便利条件。
2025年05期 v.35;No.211 369-373页 [查看摘要][在线阅读][下载 1090K] [下载次数：21 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：20 ] - 张智滢;邱清云;吴丽;匡胜;李庶心;李铭东;胡文祥;
目的 优化RSV融合抑制剂JNJ-53718678的合成方法。方法 以5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-甲氧基-3-硝基吡啶为起始原料，经N-烃基化、还原、氯代、酰胺化、亲核取代等7步反应得到化合物JNJ-53718678。结果与结论通过对路线中反应条件、催化剂及还原剂等进行优化，可以较高的收率制备得到RSV融合抑制剂JNJ-53718678。终产物结构经~1H-NMR、MS谱确证，总收率为58.9%,较原文献收率提高12.4%,优化后的工艺操作简单、条件温和，具有较好的工业化前景。
2025年05期 v.35;No.211 374-378页 [查看摘要][在线阅读][下载 1171K] [下载次数：18 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：17 ] - 刘二虎;丁凯;关莹;宋济舟;许佑君;
目的 优化HIV蛋白酶抑制剂奈非那韦的合成工艺。方法 以(3R,4S)-4-氨基四氢呋喃-3-醇的对甲苯磺酸盐为原料，经由三次连续的骨架变迁、四次分离过程完成奈非那韦的合成。本工艺中，所得的酰胺4经分离后再进行第一次骨架变迁反应，显著降低了甲磺酰氯、醋酸酐和浓硫酸的用量，简化了后处理，明显提升了中间体6的收率。结果与结论目标产物结构经ESI-MS和~1H-NMR谱确证，总收率59.3%。优化后的路线选择性高、条件温和、操作简捷、原料廉价易得，为奈非那韦的中试和生产奠定了一定基础。
2025年05期 v.35;No.211 379-384页 [查看摘要][在线阅读][下载 1165K] [下载次数：17 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：13 ] - 黄坤;何秋;王峥;乔坤;王道生;
目的 优化甲磺酸酚妥拉明的合成工艺。方法 以氯乙腈和乙二胺为起始原料，在碱性条件下，经环合反应得到关键中间体α-氯甲基咪唑啉盐酸盐，再经连续取代反应得到盐酸酚妥拉明，最后经盐型转换、精制得到甲磺酸酚妥拉明。结果与结论目标化合物结构经LC-MS、~1H-NMR谱确证，总收率为48.8%(以氯乙腈或乙二胺计),纯度为99.87%(HPLC法)。优化后的工艺反应条件温和，操作简捷，符合ICH指导原则，更适合工业化生产。
2025年05期 v.35;No.211 385-388页 [查看摘要][在线阅读][下载 1083K] [下载次数：32 ] |[网刊下载次数：0 ] |[引用频次：0 ] |[阅读次数：18 ]