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期刊信息
期刊名称：中国药物化学杂志
创刊时间：1990年
主管部门：辽宁省教育厅
主办单位：沈阳药科大学、中国药学会
出版周期：双月刊
邮 箱：zgyhzz@126.com
电 话：024-43520797，024-23980798
国内统一刊号 (CN): 21-1313/R
国际标准刊号 (ISSN): 1005-0108
2-苯基苯并咪唑类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性评价
余梓楷;尚一帆;魏雅婷;黄新羽;张欣;王涛;目的 设计并合成一系列2-苯基苯并咪唑类化合物，以期发现具有较好抗肿瘤活性的苯并咪唑类先导化合物。方法 基于分子对接研究设计一类2-苯基苯并咪唑类化合物，以4-取代苯甲醛和邻苯二胺为起始原料，经环合、亲核取代等反应合成12个目标化合物。采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法考察目标化合物对5种人源肿瘤细胞(宫颈癌HeLa细胞、肺癌A549细胞、肝癌HepG2细胞、乳腺癌MCF-7细胞和结肠癌HT-29细胞)的体外抗增殖活性，进一步采用Swiss ADME在线预测目标化合物的成药性。此外，利用紫外分光光度法对带有硝酸酯支链的2-苯基苯并咪唑类化合物的体外一氧化氮释放能力进行测定，探究其协同抗肿瘤效应。结果 所设计的目标化合物结构均经~1H-NMR、13C-NMR及高分辨质谱确证。体外抗肿瘤活性测试结果表明，部分化合物具有较好的体外抗肿瘤活性，其中化合物5d活性最为突出，其对乳腺癌MCF-7细胞(IC50=4.11μmol·L-1)和结肠癌HT-29细胞(IC50=4.86μmol·L-1)的抑制作用明显优于阳性药顺铂，对肺癌A549细胞(IC50=5.86μmol·L-1)的抑制活性与阳性药顺铂相当。此外，化合物5d的一氧化氮释放度最高，且Swiss ADME平台预测其具有优良的成药性。结论 化合物5d具有突出的抗肿瘤潜力和良好的成药性，可作为极具潜力的先导化合物，为基于苯并咪唑骨架的抗肿瘤药物研究奠定了一定基础。
DNA-PK抑制剂AZD7648衍生物的设计、合成与活性研究
刘汝龙;秦欢欢;蔡田;赵临襄;黄敏;目的 为考察AZD7648母核对活性的影响，利用开环策略和扩环策略设计并合成4-氨基嘧啶-5-甲酰胺类及3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮类DNA-PK抑制剂，并进行抗肿瘤活性研究。方法 以2-氯-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]嘧啶-5-羧酸为起始原料，经酰胺缩合和Buchwald-Hartwing偶联2步反应得到化合物HA1～HA6;以2-甲硫基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯为起始原料，经氧化、芳香亲核取代、酯水解和酰胺缩合4步反应得到化合物HA7～HA9;以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲腈为起始原料，经亲核取代、还原、分子内环化、甲基化、氧化、亲核取代/Suzuki偶联6步反应得到化合物HB1～HB7。采用ADP-Glo法，以AZD7648为阳性对照药测试目标化合物对DNA-PK的抑制活性。采用MTT法，以AZD7648为阳性对照药测试化合物HB1、HB4、HB5在50、25、12.5μmol·L-1三个浓度下对人结肠癌细胞系HCT-116的抗增殖活性。结果 共合成16个未见文献报道的化合物，其结构均经~1H-NMR、13C-NMR、MS谱确证。酶活性测试结果表明，采用开环策略设计得到的4-氨基嘧啶-5-甲酰胺类化合物(HA1～HA9)酶活性弱于扩环策略设计得到的3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮类化合物(HB1～HB7),其中化合物HB1、HB4、HB5与AZD7648活性相当。细胞活性测试结果表明，所测试的三个化合物对HCT-116细胞系表现出中等强度的抗增殖作用，优于阳性对照AZD7648。结论 初步探索了AZD7648母核结构改造对DNA-PK抑制活性的影响，为后续DNA-PK抑制剂的开发奠定了基础。
托法替布连续流合成工艺研究
曾伟强;杜文乐;高玉贺;廖正华;李昌亮;宋婉晴;目的 结合托法替布原料药合成工艺特性，设计一条适合各反应步骤的多步连续流合成工艺。方法 分别采用多级连续流动态混合反应器、固定床催化反应器、微通道连续流反应器对托法替布工艺中各步反应进行连续流合成研究，并对产品纯度、收率、反应时间等指标进行考察。结果与结论与间歇釜式反应相比，采用多步连续流工艺能更高效率、高纯度、低成本的制备托法替布，并解决了间歇釜式反应存在的安全隐患及环境污染问题，通过对连续流设备合理的设计匹配，可解决不同反应兼容性的问题，进一步拓展了连续流技术的应用前景。
TLR7激动剂A-01的合成工艺改进
房子鑫;刘丹;钟武;目的 优化TLR7小分子激动剂5-[2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)苄基]-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺的合成工艺，解决现有路线成本高、反应条件苛刻、收率低及大规模纯化难度大等问题。方法 首次设计了以4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺为起始原料的全新合成路线；通过优化反应缚酸剂、反应溶剂、反应温度、后处理方法等策略提升合成效率。结果与结论经工艺优化，目标化合物的收率由17.3%提升至42.2%(以4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺),新路线总收率为7.6%(以异噁唑计)。目标化合物结构经~1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS谱确证，优化后的合成工艺为TLR7激动剂的工业化生产提供了可行的解决方案。
龙胆化学成分研究
陈佳琪;刘冠科;叶繁庆;赵杨涛;姚铁;张冰洋;邱峰;目的 对龙胆的化学成分进行研究，完善其物质基础。方法 采用硅胶、ODS、Sephadex LH-20、MCI柱色谱以及半制备高效液相色谱等色谱分离技术，对龙胆的75%(体积分数)乙醇提取物进行分离，并利用核磁共振波谱、高分辨质谱等方法鉴定化合物的结构。结果 从龙胆的75%(体积分数)乙醇提取物中分离鉴定出11个化合物，分别鉴定为(E)-甲基-4-羟基-3-(3-羰基-1-丁烯基)-苯甲酸(1)、甲基-4-羟基-3-(3′-甲基-2′-丁烯基)-苯甲酸(2)、5,6-dihydro-4-(1,3-dihydroxybutan-2-yl)-3-(hydroxymethyl)pyran-2-one(3)、獐牙菜内酯A(4)、旋叶内酯B(5)、(-)-獐牙菜苷元A(6)、3,4-dihydro-5-(1-hydroxyethyl)-1H-pyrano[3,4-c]pyridin-1-one(7)、villoside(8)、2-(3′-O-β-D-吡喃葡萄糖基)苯甲酰氧基龙胆酸(9)、poacynose(10)、龙胆苷B(11)。结论 化合物1为新化合物，化合物3～9、11为首次从该属植物中分离得到，化合物10为首次从龙胆中分离得到。
新型抗肥胖靶点BCATm及其抑制剂研究现状与挑战
徐东;曹慧凝;陈国良;肖军海;肥胖及其相关代谢性疾病的全球流行亟需新型治疗策略。线粒体支链氨基转移酶（branched-chain amino acid transaminase mitochondrial， BCATm）作为支链氨基酸（branched-chain amino acids， BCAAs）分解代谢的核心调控酶，通过“无效蛋白周转循环”驱动能量消耗的独特机制，成为抗肥胖药物研发的潜在靶点。与传统疗法依赖中枢食欲抑制或外周糖脂代谢干预不同，BCATm抑制剂能够靶向线粒体代谢，通过改变能量代谢和胰岛素敏感性等多维度机制实现协同减重。近年来，多种结构的BCATm抑制剂被陆续发现，本文聚焦其在肥胖治疗中的作用机制，全面梳理BCATm抑制剂的研发现状，探讨其面临的挑战与未来研究方向，以期为抗肥胖药物研发提供参考。
Vimseltinib合成路线图解
李夏禹;章佳瑜;刘洋;<正>Vimseltinib(DCC-3014，1，图1)由小野制药的子公司Deciphera Pharmaceutical(现Ono Pharmaceutical)研发，是强效且具有高选择性的口服CSF-1R(集落刺激因子1受体)激酶抑制剂[1-5]，剂型为口服胶囊，主要用于治疗肌腱滑膜巨细胞瘤[6-8]。该药于2024年7月经EMA批准上市，并在2025年2月获得FDA批准。该药对CSF-1R具有高度选择性(IC50 < 0.01 μmol·L-1)，而对同源激酶c-Kit的IC50值为0.1-1 μmol·L-1，且兼具良好的细胞抑制活性和药代动力学性质(约39.76%的患者肿瘤显著缩小或消失且疗效持久)。
基于片段法的替度鲁肽合成工艺研究
张建松;张利香;钟祥龙;目的 针对替度鲁肽合成中存在的D-组氨酸(D-His)消旋、天冬氨酸异构化及长肽偶联副反应累积等技术问题，开发高效抑制副反应的合成工艺。方法 基于替度鲁肽序列结构特点，采用七片段固相合成策略，通过系统筛选缩合剂(叠氮磷酸二苯酯/N，N-二异丙基乙胺，DPPA/DIEA)和裂解体系(三氟乙酸/三异丙基硅烷/甲基苯基硫醚/水，TFA/TIS/PhSMe/H2O=92.5:2.5:2.5:2.5)，结合全保护肽的分段组装技术，优化关键反应步骤。结果产物总收率达37.1%，纯度99.67%，最大单杂含量0.22%，显著抑制消旋化、异构化等副反应。结论 该七片段固相合成策略有效解决了替度鲁肽合成中的关键技术难题，为长肽药物的高效合成提供了可推广的技术路径。
PKMYT1抑制剂Lunresertib关键中间体合成工艺研究
张紫阳;刘彦坤;庞博鍇;袁江林;闫思达;张传明;魏群超;目的 对PKMYT1抑制剂Lunresertib的合成关键中间体2-氨基-1-(3-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-5，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈进行工艺优化。方法 以3-溴-2，4-二甲基苯胺为起始原料，通过重氮化-水解、甲基化、Buchwald-Hartwig偶联和钯催化偶联环化四步反应进行合成得到关键中间体2-氨基-1-(3-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-5，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈。结果与结论 目标化合物的结构经ESI-MS、1H-NMR和13C-NMR谱确证，总收率31.6%(以化合物3-溴-2，4-二甲基苯胺计)，纯度为99.8%。优化后的合成工艺具有原料经济易得、反应条件温和等优势，为lunresertib的合成提供了一条更具实用价值的新途径。
托法替布合成工艺的改进
熊济民;李春刚;目的 优化托法替布的合成工艺。方法 以4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和(3R，4R)-N-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶为原料，经对甲苯磺酰氯保护，亲核取代，脱保护，氢化脱苄，氰乙酰化得到托法替布。结果 经1H-NMR、13C-NMR和HRMS等数据确证，总收率51.11%(以(3R，4R)-N-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶计)，纯度达99.8%(HPLC)。结论 本路线避免了加压氢化，条件温和，操作安全，产品质量稳定可控，适合工业化生产。
花生四烯酸及其代谢物的生物学作用
袁成凌,姚建铭,余增亮花生四烯酸 (AA)是人体的一种必需脂肪酸 .本文阐述它的存在与分布及生化代谢途径 ,并就AA及其代谢物的生理功能进行综述 .同时探讨它们与多种疾病的关系 ,说明应用药物影响AA的释放及代谢具有重要的临床意义 .
滁菊花中黄酮类化学成分的分离与鉴定
贾凌云,孙启时,黄顺旺目的研究滁菊花的化学成分。方法采用大孔树脂、硅胶、聚酰胺柱色谱分离纯化 ,经理化常数和谱学方法鉴定结构。结果分离鉴定了 8个化合物 ,分别为香叶木素、芹菜素、木犀草素、槲皮素、香叶木素 7 O β D 葡萄糖苷、芹菜素 7 O β D 葡萄糖苷、木犀草素 7 O β D 葡萄糖苷、金合欢素 7 O β D 葡萄糖苷。 结论 8个化合物均为首次从该植物中分离得到。
阿尔兹海默症发病机制及相关治疗药物的研究进展
张雷;范占芳;张作鹏;程卯生;刘洋;阿尔兹海默症(AD)已成为严重危害人类健康的重大神经退行性疾病,因其发病机制尚未完全阐明,目前仍没有良好的临床治疗药物。随着系统生物学的发展,更多的发病机制不断被提出,为抗AD药物的研发提供了理论支持。本文作者对胆碱能损伤学说、Aβ学说、tau蛋白学说、炎症学说、兴奋性神经损伤学说、"微生物-脑-肠轴"学说等发病机制及临床相关药物的研究进展进行综述,旨在为抗AD药物的研发提供参考。
阿尔兹海默症发病机制及相关治疗药物的研究进展
张雷;范占芳;张作鹏;程卯生;刘洋;阿尔兹海默症(AD)已成为严重危害人类健康的重大神经退行性疾病,因其发病机制尚未完全阐明,目前仍没有良好的临床治疗药物。随着系统生物学的发展,更多的发病机制不断被提出,为抗AD药物的研发提供了理论支持。本文作者对胆碱能损伤学说、Aβ学说、tau蛋白学说、炎症学说、兴奋性神经损伤学说、"微生物-脑-肠轴"学说等发病机制及临床相关药物的研究进展进行综述,旨在为抗AD药物的研发提供参考。
布洛芬的合成新方法
曹崇;何鑫;李馨阳;梁经纬;孟繁浩;目的对布洛芬的合成新路线进行探索和研究。方法以异丁基苯为起始原料,经傅克酰基化、WittigHorner反应、水解、Curtius重排和氧化反应合成了目标化合物布洛芬。结果与结论布洛芬的结构经MS、~1H-NMR和13C-NMR确证,该合成路线采用Wittig-Horner反应和Curtius重排取代Darzens缩合,反应步骤少,操作简单,条件温和,成本较低,总收率为76.4%(以异丁基苯计),可为工业化生产提供参考。
手性拆分技术及其在手性药物合成中的应用新进展
杨千姣;刘丹;曲蕾;吴族悌;赵临襄;手性拆分是获得手性药物的重要途径,该文对经典的结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离法拆分等手性拆分方法的新进展进行综述,并介绍膜拆分法、萃取拆分法等新技术在手性药物合成中的应用。
蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)的研究进展
王瑞峰;杨博文;赵冬梅;程卯生;蛋白降解靶向嵌合体(proteolytic targeting chimera,PROTAC)是一类能够通过诱导靶蛋白的多聚泛素化而导致靶蛋白降解的化合物。PROTAC作为双功能分子,具有非常广泛的应用与发展空间。PROTAC是药物研发领域的一个新兴方向,通过降解靶蛋白来调控体内蛋白含量的策略极大地拓展了潜在药物靶标的范围。本文主要简介PROTAC的结构、作用机制、最新研究成果、技术优势以及目前存在的问题。
N-Boc保护氨基酸的酯化方法研究
孟庆国,褚征,刘克良目的研究N Boc保护氨基酸的酯化方法。方法以甲磺酰氯与醇反应制备甲磺酸酯 ,N Boc保护氨基酸与甲磺酸酯反应得到相应的N Boc保护氨基酸酯。结果制备了 5种N Boc保护氨基酸酯 ,其结构均经1H NMR和ESI MS确证。结论该N Boc保护氨基酸酯化方法反应条件温和、成本低、无副反应发生、收率高。