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期刊信息
期刊名称：中国药物化学杂志
创刊时间：1990年
主管部门：辽宁省教育厅
主办单位：沈阳药科大学、中国药学会
出版周期：双月刊
邮 箱：zgyhzz@126.com
电 话：024-43520797，024-23980798
国内统一刊号 (CN): 21-1313/R
国际标准刊号 (ISSN): 1005-0108
新型PARP7抑制剂的设计、合成与生物活性研究
袁浩;汪勇;严文昕;李珠旺;徐云根;古宏峰;目的 以PARP7抑制剂RBN-2397为先导化合物，采用骨架跃迁策略设计并合成首类具有喹唑啉-4(3H)-酮结构的PARP7抑制剂，并对其进行体外生物活性研究。方法 以2-氨基-3-硝基苯甲酸为起始原料，经环合、取代、还原、取代和水解反应得到系列羧酸衍生物中间体7a～7g,7a～7g与哌嗪衍生物8a～8g经缩合反应并脱除保护基得到化合物A-1～A-15;采用ELISA法测定化合物对PARP7的抑制活性，利用RT-qPCR及Western-Blot测定化合物对I型干扰素通路相关基因及蛋白表达的影响。结果与结论设计并合成了15个喹唑啉-4(3H)-酮类化合物，结构均经~1H-NMR、13C-NMR和HRMS谱确证。生物活性测试结果表明，化合物A-5对PARP7有较好的抑制活性，IC50值为48.2 nmol·L-1,且A-5能显著增强I型干扰素信号传导。
7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺类hDHODH抑制剂的设计、合成与活性研究
吴骁轩;魏秀健;卜善宝;王姝琦;姜楠;翟鑫;目的 以人二氢乳清酸脱氢酶(hDHODH)抑制剂维多氟拉迪莫为先导化合物，设计并合成一系列7-氧代-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺类化合物，并评价其酶抑制活性、抗炎及抗肿瘤活性。方法 以3-芳基-3-氧亚基丙腈为原料，经两次环合、N-烃基化、水解、缩合或缩合后脱除保护基得到目标化合物6a～6q。以维多氟拉迪莫为阳性对照药，采用DCIP法，测试目标化合物对hDHODH的抑制率；采用Griess法，测试目标化合物对LPS诱导的Raw264.7巨噬细胞NO释放的抑制作用；采用CCK-8法，测试目标化合物对人非小细胞肺癌细胞株H460的抗增殖活性。结果与结论合成了17个未见文献报道的化合物，其结构经ESI-MS和~1H-NMR谱确证。酶活性测试结果显示，化合物6i对hDHODH的抑制率最佳为72.5%(1μmol·L-1)。体外抗炎及抗肿瘤实验结果表明，部分化合物显示出较好的抗炎及抗肿瘤活性。最优化合物6i在10μmol·L-1时对Raw264.7细胞NO释放的抑制率达到90.3%,对H460细胞的IC50值为17.59μmol·L-1,稍弱于维多氟拉迪莫，具有进一步研究的价值。
OX1R/OX2R选择性拮抗剂的设计策略研究
丁璨尧;廉文熊;王志坚;文睿;王翰洵;程卯生;目的 通过多种计算机模拟方法，探究OX1R/OX2R选择性拮抗剂与蛋白的结合方式差异，为选择性拮抗剂的设计提供借鉴。方法 基于OX1R/OX2R的晶体结构，结合分子对接、分子动力学模拟、丙氨酸扫描和结合自由能分析，总结关键氨基酸信息，分析OX1R/OX2R与配体的相互作用特征。结果与结论 OX1R/OX2R结合口袋高度相似，但仍存在不同的关键氨基酸残基，OX1R的Gln179、Asn318和OX2R的Gln134、Ile320可能在受体选择性识别过程中发挥重要作用。这些OX1R/OX2R的关键氨基酸残基和受体-配体作用方式可为选择性拮抗剂的开发提供新思路。
基于分子动力学模拟的NLRP3炎症小体抑制剂的作用机制研究和MM/GBSA计算
邹旋功;张翔宇;刘振明;嘎鲁;目的 基于分子动力学模拟，探究NLRP3炎症小体抑制剂的作用机制，拓展NLRP3小分子抑制剂的化学结构、丰富结构类型，为分子设计提供理论指导。方法 在Schrodinger 2018软件包中，对文献报道的5个代表性NLRP3抑制剂(MCC950、GDC-2394、NP3-562、NP3-253和化合物29)依次进行分子对接、500 ns的分子动力学模拟和MM/GBSA自由能计算。结果与结论抑制剂分子与NLRP3 NACHT结构域中Arg578及Ala228残基形成氢键作用是其发挥抑制活性的关键，且具有一定结构刚性的化合物更有利于维持蛋白-抑制剂复合物整体构象的稳定性。
真菌Penicillium malachiteum YNJ62次级代谢产物及其抗病毒活性研究
郭润东;刘峰;吴福山;赵雪;周文霞;张有志;肖智勇;李长伟;目的 从残托鹅膏的子实体中分离纯化其共附生真菌，选择具有抗病毒活性的菌株进行发酵并阐明其活性次级代谢产物。方法 采用平板划线法从残托鹅膏子实体中分离纯化其共附生真菌，采用液体发酵法获得菌株发酵产物；采用CCK-8法和化学发光法检测发酵产物对假病毒入侵细胞的抑制活性；采用多种色谱分离技术分离纯化目标菌株发酵产物中的活性次级代谢产物，根据理化性质和波谱(质谱、核磁共振波谱)数据鉴定化合物结构，并采用前述化学发光法评价其对假病毒入侵细胞的抑制活性。结果与结论从残托鹅膏子实体中共分离得到10株附生真菌，其中菌株Penicillium malachiteum YNJ62的发酵产物对假病毒入侵细胞具有良好的抑制活性；从菌株P.malachiteum YNJ62的发酵产物中分离得到三个非那啉类化合物(±)-aceatrovenetinone A/B(1)、(+)-sclerodin(2)和(+)-cereolactam(3),其中化合物3为未见文献报道的新结构，上述三个化合物可以很好的抑制奥密克戎假病毒对ACE2-293T细胞的入侵。本文作者首次报道了真菌P.malachiteum YNJ62的次级代谢产物及化合物1～3的抗病毒活性研究。
瑞卢戈利的合成工艺研究
张宗磊;张宁;蔡文卿;王帆;李霞;郭新艳;李红;目的 优化瑞卢戈利的合成工艺。方法 以2-[(2，6-二氟苄基)(正丙氧基甲酰基)氨基]-4-(二甲胺基)甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯为起始物料，经水解、酰胺缩合、环合、Pd/C催化氢化、缩合成脲5步反应制备瑞卢戈利。结果与结论 目标物瑞卢戈利的结构经1H NMR和13C NMR确证，产品纯度(HPLC)达99.7%，工艺总收率达69.2%。本工艺路线简洁，操作简便，所用原料及试剂安全易得，反应条件温和，溶剂可回收利用，环境友好，更适合工业化生产。
新型Autotaxin抑制剂的设计、合成与活性评价
曾朔钰;申炎巧;刘朝霞;马世博;赵晓宏;刘红;尚海;目的 以化合物LillyCpd1为先导化合物，采用骨架跃迁和生物电子等排策略，设计并合成一系列氨基嘧啶化合物和氨基哒嗪化合物，并评价其对自分泌运动因子(autotaxin，ATX)的酶活抑制作用，以期获得具有良好活性的小分子ATX抑制剂。方法 以对羟基苯甲醛为起始原料，经亲核取代、缩合、脱Boc保护基得到中间体4。以2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯为起始原料，经亲核取代、酯水解、酰胺缩合反应得到化合物8a-8m。6-氯哒嗪-3-甲酸与中间体4经过缩合、亲核取代反应得化合物10a-10l。采用AmplexRed荧光法评价目标化合物对ATX的酶活抑制作用。采用分子对接技术分析化合物8m和10l与ATX的结合模式。结果与结论 共合成了25个未见文献报道的化合物，其结构均经1H-NMR、13C-NMR和HRMS谱确证。化合物8m和10l表现出良好的ATX酶活抑制作用，其IC50值分别为152.23±3.12 nmol/L和IC50 = 106.03±0.47 nmol/L。分子对接结果显示化合物8m和10l均有效占据ATX的活性位点，并与关键氨基酸残基形成相互作用。
红松松针挥发油的化学成分及其抗晕动、助眠活性研究
孙晨;郭育汀;李劲草;李二伟;易毓晴;张有志;陈丽霞;李长伟;目的 阐明红松松针挥发油的化学成分，并评价其抗晕动及助眠活性。方法 采用水蒸气蒸馏法收集红松松针挥发油，并采用气相色谱-质谱联用技术（GC-MS）分析其化学成分；通过小鼠的晕反应指数、Feeney平衡木行走评分和旷场实验运动距离，评价红松松针挥发油经灌胃（IG）、雾化吸入（INH）和滴鼻（NAS）三种方式给药的抗晕动作用；通过戊巴比妥钠诱导的翻正反射实验，评估上述三种给药方式的助眠作用。结果 新鲜红松松针挥发油提取率为0.49%，经GC-MS分析共鉴定出115种化学成分，其中相对含量大于0.5%的有33种。抗晕动活性评价结果表明，红松松针挥发油具有良好抗晕动作用，其中以雾化吸入给药方式效果最佳；助眠活性评价结果显示，红松松针挥发油亦具有良好助眠作用，同样以雾化吸入给药方式效果最优。结论本文首次报道红松松针挥发油对小鼠具有抗晕动活性，并首次采用雾化吸入和滴鼻给药途径评价其助眠活性。
乳香中西松烷型二萜类成分的分离与结构鉴定
牛箐箐;石灵蕙;刘洪芹;张冰洋;邱峰;目的 对乳香的化学成分进行研究，丰富其化学组成。方法 采用硅胶、ODS、SephadexLH-20柱色谱以及制备型高效液相色谱等色谱分离技术，对乳香的95%乙醇提取物进行分离，并利用高分辨质谱、一维及二维核磁共振谱、计算ECD和计算OR等方法鉴定化合物的结构。结果 从乳香的95%乙醇提取物中分离鉴定了9个化合物，其结构分别鉴定为(1S，3E，7E，11S，12R)-cembra-3，7-dien-11，12，15-triol(1)、(1S，3E，6S，7E，11S，12R)-1:12-epoxy-6-ethoxy-cembra-3，7-dien-11-ol (2)、boscartinZ(3)、incensoleoxide(4)、boscartinQ (5)、isoincensoleoxide (6)、boscartinT (7)、boscartinW (8)、boscartinP (9)。结论 从乳香醇提物中得到9个西松烷型二萜类化合物，其中化合物1和2为新化合物。
新型抗肥胖靶点BCATm及其抑制剂研究现状与挑战
徐东;曹慧凝;陈国良;肖军海;肥胖及其相关代谢性疾病的全球流行亟需新型治疗策略。线粒体支链氨基转移酶（branched-chain amino acid transaminase mitochondrial， BCATm）作为支链氨基酸（branched-chain amino acids， BCAAs）分解代谢的核心调控酶，通过“无效蛋白周转循环”驱动能量消耗的独特机制，成为抗肥胖药物研发的潜在靶点。与传统疗法依赖中枢食欲抑制或外周糖脂代谢干预不同，BCATm抑制剂能够靶向线粒体代谢，通过改变能量代谢和胰岛素敏感性等多维度机制实现协同减重。近年来，多种结构的BCATm抑制剂被陆续发现，本文聚焦其在肥胖治疗中的作用机制，全面梳理BCATm抑制剂的研发现状，探讨其面临的挑战与未来研究方向，以期为抗肥胖药物研发提供参考。
花生四烯酸及其代谢物的生物学作用
袁成凌,姚建铭,余增亮花生四烯酸 (AA)是人体的一种必需脂肪酸 .本文阐述它的存在与分布及生化代谢途径 ,并就AA及其代谢物的生理功能进行综述 .同时探讨它们与多种疾病的关系 ,说明应用药物影响AA的释放及代谢具有重要的临床意义 .
滁菊花中黄酮类化学成分的分离与鉴定
贾凌云,孙启时,黄顺旺目的研究滁菊花的化学成分。方法采用大孔树脂、硅胶、聚酰胺柱色谱分离纯化 ,经理化常数和谱学方法鉴定结构。结果分离鉴定了 8个化合物 ,分别为香叶木素、芹菜素、木犀草素、槲皮素、香叶木素 7 O β D 葡萄糖苷、芹菜素 7 O β D 葡萄糖苷、木犀草素 7 O β D 葡萄糖苷、金合欢素 7 O β D 葡萄糖苷。 结论 8个化合物均为首次从该植物中分离得到。
阿尔兹海默症发病机制及相关治疗药物的研究进展
张雷;范占芳;张作鹏;程卯生;刘洋;阿尔兹海默症(AD)已成为严重危害人类健康的重大神经退行性疾病,因其发病机制尚未完全阐明,目前仍没有良好的临床治疗药物。随着系统生物学的发展,更多的发病机制不断被提出,为抗AD药物的研发提供了理论支持。本文作者对胆碱能损伤学说、Aβ学说、tau蛋白学说、炎症学说、兴奋性神经损伤学说、"微生物-脑-肠轴"学说等发病机制及临床相关药物的研究进展进行综述,旨在为抗AD药物的研发提供参考。
阿尔兹海默症发病机制及相关治疗药物的研究进展
张雷;范占芳;张作鹏;程卯生;刘洋;阿尔兹海默症(AD)已成为严重危害人类健康的重大神经退行性疾病,因其发病机制尚未完全阐明,目前仍没有良好的临床治疗药物。随着系统生物学的发展,更多的发病机制不断被提出,为抗AD药物的研发提供了理论支持。本文作者对胆碱能损伤学说、Aβ学说、tau蛋白学说、炎症学说、兴奋性神经损伤学说、"微生物-脑-肠轴"学说等发病机制及临床相关药物的研究进展进行综述,旨在为抗AD药物的研发提供参考。
布洛芬的合成新方法
曹崇;何鑫;李馨阳;梁经纬;孟繁浩;目的对布洛芬的合成新路线进行探索和研究。方法以异丁基苯为起始原料,经傅克酰基化、WittigHorner反应、水解、Curtius重排和氧化反应合成了目标化合物布洛芬。结果与结论布洛芬的结构经MS、~1H-NMR和13C-NMR确证,该合成路线采用Wittig-Horner反应和Curtius重排取代Darzens缩合,反应步骤少,操作简单,条件温和,成本较低,总收率为76.4%(以异丁基苯计),可为工业化生产提供参考。
手性拆分技术及其在手性药物合成中的应用新进展
杨千姣;刘丹;曲蕾;吴族悌;赵临襄;手性拆分是获得手性药物的重要途径,该文对经典的结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离法拆分等手性拆分方法的新进展进行综述,并介绍膜拆分法、萃取拆分法等新技术在手性药物合成中的应用。
蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)的研究进展
王瑞峰;杨博文;赵冬梅;程卯生;蛋白降解靶向嵌合体(proteolytic targeting chimera,PROTAC)是一类能够通过诱导靶蛋白的多聚泛素化而导致靶蛋白降解的化合物。PROTAC作为双功能分子,具有非常广泛的应用与发展空间。PROTAC是药物研发领域的一个新兴方向,通过降解靶蛋白来调控体内蛋白含量的策略极大地拓展了潜在药物靶标的范围。本文主要简介PROTAC的结构、作用机制、最新研究成果、技术优势以及目前存在的问题。
N-Boc保护氨基酸的酯化方法研究
孟庆国,褚征,刘克良目的研究N Boc保护氨基酸的酯化方法。方法以甲磺酰氯与醇反应制备甲磺酸酯 ,N Boc保护氨基酸与甲磺酸酯反应得到相应的N Boc保护氨基酸酯。结果制备了 5种N Boc保护氨基酸酯 ,其结构均经1H NMR和ESI MS确证。结论该N Boc保护氨基酸酯化方法反应条件温和、成本低、无副反应发生、收率高。